Abstrakt
Formål. For å sammenligne forekomsten av kvalme, oppkast og arteriell hypotensjon mellom karbetocin og oksytocin for å forhindre blødning etter keisersnitt (CS). Metoder. En randomisert kontrollert studie av gravide kvinner som gjennomgår planlagt CS. Grupper ble randomisert til karbetocin eller oksytocin. Blodtrykk( BP), hjertefrekvens, kvalme/oppkast og behov for vasopressorer ble evaluert gjennom hele operasjonen. Preoperativt og postoperativt hemoglobin-og hematokritnivå ble sammenlignet. Resultat. Femtiåtte kvinner ble randomisert (karbetocin ; oksytocin ). Begge legemidlene hadde hypotensiv effekt, forskjell i BP for karbetocin versus oksytocin: systolisk (14,4 ± 2,4 mmHg versus 8,5 ± 1,8 mmHg); diastolisk (7,8 ± 1,6 mmHg versus 8,9 ± 3,0 mmHg) uten signifikant forskjell mellom legemidlene (og ). Begge gruppene hadde lignende behov for vasopressorer. Forekomsten av kvalme var ikke sjelden, men forskjellen var ikke statistisk signifikant (). Gjennomsnittlig blodtap var noe lavere i karbetocingruppen, men ikke statistisk signifikant (). Konklusjon. I planlagt CS ble det observert en mulig klinisk signifikant lavere forekomst av kvalme etter karbetocin, men dette var ikke statistisk signifikant. DET var ingen forskjeller angående BP, hjertefrekvens, behovet for vasopressor og blodtap. Studien ble registrert I International Journal Of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1. Innledning
Postpartumblødning (Pph) utgjør en viktig årsak til morbiditet og mortalitet hos mor og kompliserer omtrent 6% av alle fødsler . Den hyppigste årsaken TIL pph er livmoratoni, noe som bidrar til opptil 80% av tilfellene . Keisersnitt (cs) er blant annet en velkjent risikofaktor for PPH, og det anbefales systematisk å administrere uterotoniske midler umiddelbart etter ekstraksjon av fosteret .
for tiden brukes oksytocin oftest som middel til førstevalg etter keisersnitt. På grunn av sin korte halveringstid (4 til 10 minutter), krever det kontinuerlig eller ofte gjentatt administrasjon. Mer nylig har karbetocin blitt utviklet som en langtidsvirkende oksytocinagonist, og når det administreres, resulterer det i en vedvarende livmorkontraksjon. I en systematisk oversikt og meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier, er karbetocin forbundet med redusert behov for ytterligere uterotoniske midler, men ingen forskjeller er notert for PPH, alvorlig PPH, gjennomsnittlig estimert blodtap eller bivirkninger . Ulike bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast eller arteriell hypotensjon som til slutt resulterer i svimmelhet eller til og med synkope, har bare blitt studert som sekundære endepunkter i randomiserte kontrollerte studier . Siden carbetocin er en modifisert versjon av oksytocin, bør det forventes at mulige bivirkninger kan være like. Hypotensjon, en viktig hemodynamisk bivirkning, er beskrevet ved bruk av både oksytocin og karbetocin . Ved sammenligning av karbetocin med lavdose oksytocin, synes hemodynamiske bivirkninger å være sammenlignbare i begge grupper. Det er ikke observert noen forskjell i hypotensjon mellom ulike doser fra 20 til 100 µ karbetocin, og generelt er hypotensjon observert hos 40 til 55% .i denne studien tar vi sikte på å sammenligne de hyppigste bivirkningene av både karbetocin og oksytocin, det vil si kvalme, oppkast og rødme under primær ukomplisert keisersnitt og den hemodynamiske effekten. Vi antar at begge stoffene vil ha sammenlignbare effekter.
2. Metoder
2.1. Studiedesign
studieprotokollen har blitt publisert tidligere . Kort sagt, i denne dobbeltblinde, randomiserte studien, sammenlignes to aktive intervensjonsarmer, en med karbetocin og den andre med oksytocin. Deltakerne blir tilfeldig tildelt etter enkel randomiseringsprosedyre i 1: 1-forhold til en av de to behandlingsgruppene. En datagenerert randomiseringsliste ble generert VED HJELP AV SPSS21. Medisiner ble utarbeidet av en jordmor som ikke behandler pasienten for å sikre at pasient, gynekolog, anestesilege, og jordmor klinisk ansvarlig for pasienten er blindet for medisiner. Studien fant sted Ved Antwerpen Universitetssykehus (UZA), Belgia. Deltakerne ble rekruttert på leveringsavdelingen i det øyeblikket de kom til sykehuset for planlagt keisersnitt. Kvinner med singleton-svangerskap som gjennomgikk et planlagt keisersnitt ved termin (≥37 uker) under kombinert spinal / epiduralanestesi ble alle inkludert. Kvinner med medisinske tilstander som potensielt påvirker utfallsmål (kvalme, oppkast og hypotensjon) ble ekskludert: diabetes, allerede eksisterende hypertensjon, preeklampsi, svangerskapshypertensjon og kjente gastrointestinale sykdommer. Forsknings-Og Etikkutvalget Ved Universitetssykehuset I Antwerpen godkjente studieprotokollen (Belgisk nummer: D300201110299), og skriftlig informert samtykke ble innhentet fra alle fag. Studien ble registrert I International Journal Of Clinical Trials som ISRCTN 95504420 (februar 2017).
2.2. Intervensjon
kontrollgruppen mottok standarddosen oksytocin (Syntocinon, Sigma-Tau, Roma, Italia) som brukt på vårt sykehus, 5 IE (Internasjonale Enheter) oksytocin i 10 ml nacl 0.9% i løpet av 3 minutter etterfulgt av 10 IE oksytocin i 1000 ml krystalloid (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgia) i løpet av 24 timer. Studiegruppen fikk 100 µ karbetocin (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Belgia) i en enkeltdose på 10 ml NaCl 0,9% i løpet av 3 minutter etterfulgt av 1000 ml krystalloid (Plasma-Lyte, Baxter Sa, Belgia) i løpet av 24 timer. Alle pasientene gjennomgikk kirurgi ved hjelp av samme standardiserte Joel-Cohen-teknikk for keisersnitt som vanligvis brukes på vårt sykehus. Pasienter fikk fenylefrin eller efedrin i bolus (avhengig av hjertefrekvens) når systolisk blodtrykk (BP) falt mer enn 10% sammenlignet med baseline eller systolisk BP < 100 mmHg.
2.3. Utfall
2.3.1. Primære Utfall
Kvalme og oppkast ble evaluert hvert tredje minutt med følgende skala: 0 = ingen kvalme og ingen oppkast; 1 = mild kvalme og ingen oppkast; 2 = moderat kvalme og ingen oppkast; 3 = alvorlig kvalme og oppkast. Flushing ble notert som tilstede eller fraværende. Hjertefrekvens og BP måles hvert tredje minutt fra administrering av anestesi til slutten av operasjonen.
2.3.2. Sekundære Utfall
som sekundære utfall ble forskjellen i hemoglobin og hematokrit tatt 24 til 2 timer før intervensjonen og 48 timer etter at intervensjonen ble registrert. Dette tjener som erstatning for den totale mengden blod som er tapt og postpartumblødning. Videre ble det observert behov for ytterligere uterotonikk. Sekundært til den hemodynamiske effekten ble behovet for vasopressiv medisinering dokumentert.
2.4. Statistisk Analyse
Analyse utføres i henhold til intensjon om å behandle og per protokoll. Vi beregnet at 150 pasienter per gruppe ville gi 80% effekt og en statistisk signifikans på 0,05 for å oppdage en 15% til 5% reduksjon i forekomsten av kvalme og oppkast blant behandlingsgruppene; vi vurderte denne forskjellen å være klinisk relevant. Dikotomiske variabler, inkludert kvalme og oppkast, sammenlignes med Chi-squared test eller Fishers eksakte test etter behov. For kontinuerlige variabler ble Studentens test brukt til normalfordelte data. For alle tester ble betydningen akseptert kl .
3. Resultater
3.1. Pasientkarakteristika
Sekstiåtte kvinner ble inkludert og randomisert likt i de to behandlingsgruppene. Ti kvinner ble ekskludert fra analysen (åtte i oksytocin og to i karbetocin-gruppen) på grunn av ufullstendige data (Figur 1). Studien ble stoppet for tidlig før de planlagte inneslutninger ble fullført på grunn av langsom inkludering (på grunn av lavere antall planlagte term caesareans hos lavrisikopasienter i vår institusjon), siden vi fryktet påvirkning av endringer i anestesiologiske protokoller. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Primære Utfall
alle pasienter fikk medisiner i henhold til randomiseringslisten, så intensjon om å behandle og per protokollanalyse er identiske. Når det gjelder primære utfall, fant vi ingen signifikant forskjell mellom grupper. Bivirkninger i begge gruppene var like: 23% med karbetocin versus 22% med oksytocin (Tabell 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Figur 2 og 3 viser utviklingen av systolisk trykk, diastolisk trykk og hjertefrekvens i tid, målt hvert 3.minutt. Begge gruppene hadde SAMME BP og hjertefrekvens preoperativt. De hemodynamiske effektene av både oksytocin og karbetocin består av vasodilatasjon og resulterer i hypotensjon. Dette er synlig etter tre minutter og forblir stabilt for hele prosedyren. Gjennomsnittlig fall i systolisk BLODTRYKK etter 3 minutter var 14,4 mmHg (95% KI 9,5–19,3) for karbetocin og 8,6 mmHg (95% KI 4,8–12,4) for oksytocin og diastolisk trykk falt til 7,8 mmHg (95% KI 4,5–11.1) versus 8,9 mmHg (95% KI 2,8–15,0), henholdsvis. MELLOM gruppene var det ingen signifikant forskjell i BP etter administrering, og heller ikke denne endringen etter 6 eller flere minutter.
Figur 3
Gjennomsnittlig hjertefrekvens endret seg ikke etter behandling med karbetocin eller oksytocin.
3.3. Sekundære Utfall
bruk av vasoaktive medisiner (fenylefrin eller efedrin) var nødvendig for å opprettholde BP på et akseptabelt nivå hos 25% av karbetocin-pasientene mot 23% i oksytocin-gruppen, som ikke var signifikant forskjellig (). Pasienter som trengte vasokonstriktiv medisinering fikk i de fleste tilfeller flere doser for å opprettholde tilstrekkelig BP.
Gjennomsnittlig Δ var noe høyere i oksytocingruppen 1,50 g/dL versus 1,45 g / dL, men forskjellen var ikke signifikant (), og heller ikke forskjellen i hematokrit: 4,08 versus 3,80 () for henholdsvis oksytocin og karbetocin. Behov for ytterligere uterotonikk preoperativt forekom ikke i karbetocingruppen, mens to pasienter som fikk oksytocin trengte ekstra karboprost ().
4. Diskusjon
hittil har det bare blitt utført et par studier som undersøker forskjellen i hemodynamiske effekter, det vil si effekt på BP og hjertefrekvens, mellom oksytocin og karbetocin . Så vidt vi vet, observerte ingen tidligere studie kvalme, oppkast og rødme som et primært utfall. Vi fant kvalme og oppkast hos en klinisk relevant prosentandel av pasientene, henholdsvis 15% og 6% i oksytocin og karbetocin. Selv om det ikke er statisk forskjellig, kan en slik forskjell være klinisk relevant. Videre så vi ingen forskjeller angående BP/hjertefrekvens og behov for vasopressorer. Til slutt bemerket vi at karbetocin og oksytocin resulterer i like postoperative versus preoperative hemoglobinforskjeller.
Keisersnitt er fortsatt en risikofaktor FOR PPH . Profylaktisk bruk av uterotonikk reduserer gjennomsnittlig blodtap og dermed morbiditet og mortalitet hos moren. Selv om oksytocin lenge har vært produktet av førstevalg, har karbetocin funnet sin plass i moderne obstetrik. Frem til nå er det beste produktet for forebygging fortsatt gjenstand for diskusjon . Begge produktene antas å ha en lignende virkningsmekanisme; det vil si oksytocin og karbetocin binder seg til samme reseptor . Oxytocin er en reseptor agonist og carbetocin er en lang arbeider variant. En studie Av Cole et al. sammenlignet in vitro-effekten av oksytocin og karbetocin på kontraktiliteten til myometriumprøver oppnådd under elektiv keisersnitt og fant den tidligere å være mer effektiv . Når det gjelder in vivo-effekten, har flere studier sammenlignet oksytocin og karbetocin i primær keisersnitt, men ingen forskjeller kunne ses i effektivitet. Når det gjelder bivirkninger, har bare noen få studier blitt utført.Kvalme, oppkast og rødme er de hyppigste bivirkningene som oppstår når karbetocin eller oksytocin brukes til forebygging AV PPH. Moertl et al. beskrevet i en randomisert studie og effektene PÅ BP og hjertefrekvens. Som et sekundært utfall nevnte de at kvalme, vomitus, rødme og hodepine var de vanligste bivirkningene, og de virket like mellom karbetocin og oksytocin. I vår studie bekreftet vi at disse bivirkningene er like mellom de to produktene. Kvalme var noe hyppigere i oksytocin, men negativt flushing ble sett hyppigere i karbetocin-gruppen. Generelle bivirkninger forblir sjeldne i begge grupper.
både karbetocin og oksytocin er kjent for å forårsake hypotensjon, sikkert når det administreres i høye doser for forebygging AV PPH. I vårt senter bruker vi en lavere dose oksytocin da livmorkontraktilitet er tilstrekkelig etter 3 IE , og den hypotensive effekten kan bli redusert. Så vidt vi vet, i De fleste sentre I Belgia, er en standarddose på 10 IE (=1 ampulla) oksytocin gitt etter keisersnitt. Det er mulig at med en så høy dose oksytocin forskjell i kvalme og oppkast ville være enda høyere, noe som resulterer i en statistisk signifikant lavere forekomst i karbetocin gruppen. Vi tror ikke en prøve bør settes opp for dette, da» 1-ampulla » – dosen er bevist å være mer enn nødvendig mengde for å forebygge postpartumblødning etter keisersnitt. Vi fant at selv med den lavere dosen administrert, har oksytocin en hypotensiv effekt, og dette var sammenlignbart med karbetocin. Etter første FALL I BP var flertallet av pasientene stabile til slutten av prosedyren. Disse hemodynamiske effektene av karbetocin og oksytocin vi fant var sammenlignbare Med De Som Ble funnet Av Moertl et al. Og Larciprete et al. . De beskrev DET samme FALLET i BP umiddelbart etter administrering og en restitusjonsfase etterpå. Hvis vi ser på grafene våre, ser vi den samme trenden. Når det gjelder den minste effektive dosen av karbetocin, forblir diskusjonen åpen. En nylig studie Av Khan et al. funnet at karbetocin ser ut til å være like effektivt i en dose som er mindre enn en femtedel av den anbefalte dosen på 100 µ. I samme papir ble det rapportert en lavere forekomst av hypotensjon som sekundært utfall . Selv om de fleste studier rapporterer en effektiv dose på 100 µ, bør det i fremtiden settes opp større komparative studier med lavere doser karbetocin og bivirkninger som primære utfall .
som tidligere funnet Av Jin et al. , vi kunne heller ikke se en forskjell i effekt mellom oksytocin og karbetocin angående gjennomsnittlig blodtap. Tidligere har flere studier sett på det mest effektive middel for forebygging AV PPH. Selv om behovet for ytterligere uterotonikk var til fordel for karbetocin, kunne ingen av disse studiene identifisere en signifikant forskjell i estimert blodtap, behov for transfusjon eller gjennomsnittlig fall i hemoglobin. Vår studie bekreftet disse funnene, selv om dette ikke var det primære endepunktet. Forskjellen i hemoglobin var lavere for karbetocin, men dette var verken statistisk eller klinisk signifikant. Hvis vi ser på behovet for ekstra uterotonikk eller behov for blodtransfusjon, ble det ikke funnet noen forskjeller.styrken i studien vår er den homogene gruppen, uten andre forstyrrende faktorer som påvirker kvalme og oppkast som samtidig medisinering, tidligere arbeid eller forskjeller i kirurgisk teknikk. Begrensningene i denne studien er mange. Et viktig poeng av svakhet er at vi stoppet forsøket for tidlig, noe som betyr at vi ikke kan utelukke at flere pasienter kunne vært inkludert og at en betydelig forskjell fortsatt kunne oppstå. De randomiserte gruppene var for små til å nå tallet beregnet i vår kraftanalyse. Det ble besluttet å stoppe rettssaken etter to år på grunn av mangel på inneslutninger. Dette skyldes i hovedsak at planlagte keisersnitt i terminkvinner er svært sjeldne i vår institusjon, de fleste er for breech eller gjenta keisersnitt (Tabell 1).
i denne innstillingen inkluderte vi bare pasienter innlagt for planlagt keisersnitt; i en nødsituasjon kunne forskjell i hemodynamisk effekt påpekes og forskjeller kunne bli tydeligere. Bivirkninger som kvalme og oppkast kan endres i en setting med en nonsober pasient. Kvalmeskalaen vi brukte i denne studien er en ikke-validert skala, som har sine begrensninger i statistisk kraft. På den annen side er vår studie den første som primary undersøker forskjellene i bivirkninger hos friske forsøkspersoner, som er et klinisk relevant utfallsmål. Befolkningen ble randomisert riktig, noe som ga lignende gruppekarakteristikker. BP-målinger var automatiske, så det var ingen interobserver-variasjon.
5. Konklusjon
vi konkluderer med at oksytocin og karbetocin har en lignende effekt på kvalme og oppkast; hvis det er noen forskjell, vil det være at karbetocin sannsynligvis resulterer i mindre kvalme og oppkast, noe som kan være klinisk relevant, selv om forskjellen ikke nådde statistisk signifikans på grunn av mangel på tilstrekkelig kraft i denne studien. Begge produktene har lignende innflytelse PÅ BP, hjertefrekvens, behovet for vasopressor og blodtap.
Interessekonflikter
forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter angående publisering av dette papiret.
