要約
目的。 帝王切開（CS）後の出血を予防するために、カルベトシンとオキシトシンの間の悪心、嘔吐、および動脈低血圧の発生率を比較する。 メソッド。 計画されたCSを経ている言葉の妊婦の無作為化された比較試験。 群をカルベトシンまたはオキシトシンに無作為化した。 血圧（Ｂ ｐ），心拍数，悪心／嘔吐物の存在，および昇圧剤の必要性を手術を通して評価した。 術前および術後のヘモグロビンおよびヘマトクリットレベルを比較した。 結果。 ５ ８人の女性を無作為化した（カルベトシン；オキシトシン）。 両方の薬は降圧効果を持っていました,オキシトシン対カルベトシンのBPの差:収縮期(14.4±2.4mmHg対8.5±1.8mmHg);拡張期(7.8±1.6mmHg対8.9±3.0mmHg) 両群とも昇圧剤に対する同様の必要性を有していた。 吐き気の存在はまれではなかったが、その差は統計的に有意ではなかった（）。 平均失血はカルベトシン群でわずかに低かったが、統計的に有意ではなかった（）。 結論。 計画されたＣＳでは，カルベトシン後の悪心の臨床的有意な発生率が低い可能性が認められたが，これは統計的に有意ではなかった。 血圧，心拍数，昇圧の必要性，および失血に関して差はなかった。 この研究は、International Journal of Clinical Trials（ISRCTN95504420、2/2017）に登録されました。
1. はじめに
産後出血（PPH）は、母体の罹患率と死亡率の主要な原因を構成し、すべての配達の約6％を複雑にします。 PPHの最も頻繁な原因は子宮萎縮であり、症例の80％まで寄与する。 とりわけ、帝王切開（CS）はPPHのためのよく知られた危険因子であり、組織的に胎児の抽出の直後のuterotonic代理店を管理することを助言されます。
現在、オキシトシンは帝王切開後の第一選択の薬剤として最も頻繁に使用されている。 その短い半減期（4〜10分）のために、それは連続的または頻繁に繰り返される投与を必要とする。 より最近carbetocinは長時間作用性のオキシトシンのアゴニストとして開発され、管理されたとき支えられた子宮収縮で起因します。 無作為化比較試験の系統的レビューとメタアナリシスでは、カルベトシンは追加の子宮収縮剤の必要性の減少と関連しているが、PPH、重度のPPH、平均推定失血、または有害作用については差異は認められていない。 吐き気、嘔吐、動脈低血圧などのさまざまな副作用が、最終的にめまいや失神を引き起こすだけでなく、無作為化比較試験の二次エンドポイントとして研究されています。 カルベトシンはオキシトシンの改変版であるため、副作用の可能性があることが期待されるべきである。 オキシトシンとカルベトシンの両方を用いて低血圧、重要な血液力学的副作用が記載されています。 低用量オキシトシンとカルベトシンを比較すると、血液力学的副作用は両方の群で同等であるようである。 カルベトシンの20-100μ gの異なる用量の間に低血圧の差は認められず、一般的に低血圧は40-55％で認められる。
この試験では、カルベトシンとオキシトシンの両方の最も頻繁な副作用、すなわち、一次合併症のない帝王切開と血液力学的効果の間の悪心、嘔吐、 我々は、両方の薬物が同等の効果を有すると仮定する。
2. メソッド
2.1. 研究デザイン
研究プロトコルは以前に公開されています。 簡単に言えば、この単一のセンター、二重盲検、無作為化試験では、二つのアクティブな介入アームは、カルベトシンとオキシトシンと他の一つと比較されます。 参加者は、2つの治療群の1つに対する1：1の比率で、単純な無作為化手順に従ってランダムに割り当てられます。 コンピュータで生成されたランダム化リストは、SPSS21を使用して生成されました。 薬は、患者、婦人科医、麻酔科医、および臨床的に患者を担当する助産師が薬のために盲目にされていることを確認するために、患者を治療していない助 この研究はベルギーのアントワープ大学病院（UZA）で行われました。 参加者は、予定されている帝王切開のために病院に到着した瞬間に分娩病棟で募集されました。 脊髄/硬膜外麻酔の併用下で期間（≥37週間）に計画された帝王切開を受けているシングルトン妊娠の女性は、すべて含まれていました。 転帰測定（悪心、嘔吐、および低血圧）に影響を及ぼす可能性のある病状を有する女性は除外された：糖尿病、既存の高血圧、子癇前症、妊娠高血圧、および既知の アントワープ大学病院の研究倫理委員会は、研究プロトコル（ベルギー番号：D300201110299）を承認し、すべての被験者から書面によるインフォームドコンセントを得た。 この研究は、国際臨床試験ジャーナルにISRCTN95504420（2017年2月）として登録されました。
2.2. 介入
対照群は、当院で使用されているオキシトシン（Syntocinon、Sigma-Tau、ローマ、イタリア）の標準用量、5iu（国際単位）オキシトシンを10ml NaCl0で投与した。１ ０ ０ ０ｍｌの結晶質（Ｐｌａｓｍａ−Ｌｙｔｅ（登録商標）、Ｂａｘｔｅｒ Ｓ Ａ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で２ ４時間にわたって１ ０ＩＵオキシトシンが３分にわたって９％、続いて２ ４時間にわたって１ ０ＩＵオキシトシンが続いた。 研究グループは、１ ０ ０μ ｇのカルベトシン（Ｐａｂａｌ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ ＮＶ、Ａａｌｓｔ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を、１ ０ｍｌのＮａｃｌ０． すべての患者は、私たちの病院で一般的に使用されているのと同じ標準化されたJoel-Cohen技術を用いて帝王切開のために手術を受けた。 収縮期血圧（BP）がベースラインまたは収縮期血圧と比較して10％以上低下したとき、患者はボーラス中のフェニレフリンまたはエフェドリン（心拍数に応じて）<100mmHg。2.3.
結果
2.3.1. 一次アウトカム
悪心および嘔吐は、以下のスケールで三分ごとに評価された：0=悪心および嘔吐なし;1=軽度の悪心および嘔吐なし;2=中等度の悪心お フラッシングは存在または存在しないと認められた。 麻酔の投与から手術の終了までの3分ごとに心拍数およびBPを測定する。2.3.2. 二次アウトカム
二次アウトカムとして、ヘモグロビンとヘマトクリットの差は、介入の24-2時間前および介入の48時間後に登録された。 これは、失われた血液の総量と産後の出血の代用品として役立ちます。 さらに、追加のuterotonicsの必要性が指摘されました。 血液力学的効果の二次的に、昇圧薬の必要性が文書化された。2.4.
統計分析
分析は、治療の意図に従って、プロトコルごとに行われます。 我々は、グループごとに150人の患者が80％のパワーと0.05の統計的有意性を提供することを計算し、治療群間で悪心および嘔吐の発生率の15％から5％の減少を検出し、この差が臨床的に関連していると考えた。 吐き気および嘔吐を含む二分変数を、必要に応じてカイ二乗検定またはＦｉｓｈｅｒの正確検定によって比較する。 連続変数の場合、正規分布データにはStudent’s-testが使用されました。 すべてのテストについて、有意性はで受け入れられました。
3. 結果
3.1. 患者の特徴
六十から八の女性が登録され、二つの治療群で均等に無作為化されました。 不完全なデータのために、10人の女性（オキシトシン群で8人、カルベトシン群で2人）が分析から除外されました（図1）。 麻酔学的プロトコールの変化の影響を恐れていたため、計画された封入が完了する前に試験が途中で中止されたのは、封入が遅いためです（当施設の低リスク患者における計画された期間の帝王切開者の数が少ないためです）。 Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
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| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. 一次アウトカム
すべての患者は、無作為化リストに従って投薬を受けたので、治療の意図とプロトコル分析ごとには同一である。 一次アウトカムに関しては、群間に有意差は認められなかった。 両群の副作用は等しく、カルベトシンで23％、オキシトシンで22％であった（表2）。 Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
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| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
平均心拍数はカルベトシンまたはオキシトシン治療後に変化しなかった。
3.3. 二次転帰
血管活性薬（フェニレフリンまたはエフェドリン）の使用は、カルベトシン患者の25％に対してオキシトシン群の23％においてBPを許容レベル 血管収縮薬を必要とする患者は、十分なBPを維持するために大部分の症例で複数回投与を受けた。
平均Δ Hbは、オキシトシン群1.50g/dL対1.45g/dLでわずかに高かったが、差は有意ではなかった（）、またヘマトクリットの差ではなかった：オキシトシンとカルベトシンの4.08対3.80（）。 カルベトシン群では術前に追加の子宮摘出術の必要性は起こらなかったが，オキシトシンを受けた二人の患者は追加のカルボプロスト（）を必要とした。
4. 議論
これまで、オキシトシンとカルベトシンの間の血液力学的効果、すなわちBPおよび心拍数に対する影響の違いを調査するいくつかの試験 私たちの知る限りでは、吐き気、嘔吐、および紅潮を主な結果として観察した以前の研究はありませんでした。 我々は、吐き気と嘔吐は、それぞれ、オキシトシンとカルベトシンで15％と6％の患者の臨床的に関連する割合で存在することがわかりました。 静的に異なるわけではないが、そのような違いは臨床的に関連している可能性がある。 さらに，ＢＰ／心拍数および昇圧剤の必要性に関する差は見られなかった。 最後に，カルベトシンとオキシトシンは術後と術前のヘモグロビンの違いが等しいことに留意した。
帝王切開はPPHの危険因子のままです。 従ってuterotonicsの予防的な使用は平均の失血および母性的な罹患率および死亡率を減らします。 オキシトシンが長い間最初選択のプロダクトであったが、carbetocinは現代産科学の場所を見つけました。 今まで、予防のための最良の製品は議論の対象となっています。 プロダクトは両方とも行為の同じようなメカニズムがあると信じられます;すなわち、オキシトシンおよびcarbetocinは同じ受容器に結合します。 オキシトシンは受容器のアゴニストであり、carbetocinは長い働く変形です。 Coleらによる研究。 選択的帝王切開中に得られた子宮筋層試料の収縮性に対するオキシトシンとカルベトシンのｉｎｖｉｔｒｏ効果を比較し，前者がより効果的であることを見出した。 In vivo効果に関しては、複数の研究が一次帝王切開におけるオキシトシンとカルベトシンを比較しているが、有効性に差は見られなかった。 副作用については、いくつかの研究が行われているだけです。
悪心、嘔吐および紅潮は、カルベトシンまたはオキシトシンをPPHの予防に使用するときに遭遇する最も頻繁な副作用である。 Moertl et al. 無作為化試験およびBPおよび心拍数への影響に記載されている。 副次的な結果として，悪心，嘔吐，紅潮，頭痛が最も一般的な副作用であり，カルベトシンとオキシトシンとの間で同等であると述べた。 私たちの研究では、これらの副作用が2つの製品間で等しいことを確認しました。 オキシトシン群では悪心がやや多かったが，カルベトシン群では悪紅潮が多かった。 全体的な副作用は両群でまれであった。
カルベトシンとオキシトシンの両方が低血圧を引き起こすことが知られており、PPHの予防のために高用量で投与すると確かに低血圧を引き 私たちのセンターでは、子宮収縮性が3IU後に十分であり、降圧効果が減少する可能性があるため、オキシトシンの低用量を使用します。 私達が知る限りでは、ベルギーのほとんどの中心で、オキシトシンの10IU（=1ampulla）の標準的な線量は帝王切開の後で与えられます。 このような高用量のオキシトシンでは、悪心および嘔吐の差がさらに高くなり、カルベトシン群で統計的に有意な発生率が低下する可能性がある。 帝王切開後の産後出血の予防に必要な量を超える”1-ampulla”投与量が証明されているため、このために試験を設定すべきではないと考えています。 低用量投与であってもオキシトシンは降圧効果を有し、これはカルベトシンのそれに匹敵することが分かった。 BPの最初の低下後、大多数の患者は処置の終わりまで安定したままであった。 我々が発見したカルベトシンとオキシトシンのこれらの血液力学的効果は、Moertlらによって発見されたものと同等であった。 およびＬａｒｃｉｐｒｅｔｅ ｅ ｔ ａ ｌ． . 彼らは投与直後のBPの同じ低下とその後の回復期を記載した。 私達が私達のグラフを見れば私達は同じ傾向を見る。 カルベトシンの最小有効用量に関しては、議論は開いたままである。 Khan et alによる最近の研究。 カルベトシンは100μ gの現在推薦された線量の5分の1よりより少しである線量で均等に有効であるようであることが分りました。 同じ論文では、二次的転帰としての低血圧の発生率が低いことが報告された。 ほとんどの調査が100μ gの有効な線量を報告するが、より大きい比較調査は第一次結果としてカルベトシンおよび悪影響のより低い線量と将来セット
前のようにJin et al. オキシトシンとカルベトシンの間には平均失血に関する有効性の違いは見られなかった。 過去には、いくつかの研究は、PPHの予防のための最も効果的な薬剤を見ました。 追加のuterotonicsのための必要性がカルベトシンを支持していたが、これらの調査のどれもヘモグロビンの推定失血、注入のための必要性、または平均低下の有意差を識別することができませんでした。 私たちの研究では、これらの知見を確認しましたが、これは主要なエンドポイントではありませんでした。 ヘモグロビンの差はカルベトシンで低かったが，これは統計的にも臨床的にも有意ではなかった。 追加の子宮摘出術の必要性や輸血の必要性を見れば、違いは見つかりませんでした。
私たちの研究の強さは、吐き気や嘔吐に影響を与える他の交絡因子（併用薬、以前の労働、外科的技術の違いなど）がない均質なグループです。 この研究の限界は複数あります。 これは、より多くの患者が含まれている可能性があり、有意な差がまだ現れる可能性があることを排除することができないことを意味します。 無作為化群は，検出力解析で計算した数に達するには小さすぎた。 これは、介在物の不足のために二年後に裁判を停止することにしました。 これは主に、長期の女性の計画された帝王切開は、私たちの施設では非常にまれであり、ほとんどが逆子または繰り返し帝王切開のためである（表1）。
これらの設定では、計画された帝王切開のために入院した患者のみを含み、緊急の設定では、血液力学的効果の違いが指摘され、違いが明確になる可 悪心およびvomitusとして悪影響はnonsoberの患者との設定で変わることができます。 本研究で使用した悪心尺度は非検証尺度であり、統計的検出力には限界があります。 一方、私たちの研究は、臨床的に関連するアウトカム尺度である健常者の副作用の違いを一次的に調査する最初のものです。 集団はランダム化されており、同様のグループ特性を示した。 BP測定は自動であったため、observer間の変動はありませんでした。
5. 結論
オキシトシンとカルベトシンは吐き気や嘔吐に同様の効果があると結論づけています; 相違があれば相違がこの調査の十分な力の欠乏による統計的な重大さに達しなかったが臨床的に関連しているかもしれないcarbetocinがおそらくより少ない悪心 両方の製品は、血圧、心拍数、昇圧の必要性、および失血に同様の影響を与えます。
利益相反
著者らは、この論文の出版に関する利益相反はないと宣言しています。
