La sinagoga fu costruita nel 1595, è particolarmente nota per i suoi squisiti interni barocchi con pareti e soffitto impreziositi da elaborati dipinti, intagli e dorature. Si trova in uno stretto vicolo del quartiere tradizionalmente ebraico di Casale Monferrato, che nel Settecento divenne il ghetto della città. L’edificio semplice ospita una sinagoga clandestina, non dando alcuna indicazione del suo scopo come una casa ebraica di culto.

Come nella maggior parte delle prime sinagoghe europee moderne, la sinagoga era entrata non direttamente dalla strada, ma attraverso un cortile: sia per motivi di sicurezza che per rispettare le leggi che richiedevano che il suono del culto ebraico non fosse udibile dai cristiani.

Casale Monferrato è una delle poche sinagoghe sopravvissute in Piemonte, che un tempo ne aveva molte. La Sinagoga di Biella, la Sinagoga di Vercelli e quelle di Asti, Alessandria, Chieri, Carmagnola, Cherasco, Moncalvo e Trino Vercellese.

Nel 1941, i vandali attaccarono la sinagoga. Questo incidente è stato uno di una serie di atti contemporanei di violenza antisemita nella nazione.

La sinagoga è classificata come Monumento Nazionale d’Italia.