Abstract
Scopo. Per confrontare l’incidenza di nausea, vomito e ipotensione arteriosa tra carbetocina e ossitocina per prevenire l’emorragia dopo taglio cesareo (CS). Metodo. Uno studio randomizzato controllato in donne in gravidanza termine sottoposti CS pianificata. I gruppi sono stati randomizzati a carbetocina o ossitocina. La pressione sanguigna (BP), la frequenza cardiaca, la presenza di nausea/vomito e la necessità di vasopressori sono stati valutati durante l’intervento chirurgico. Sono stati confrontati i livelli preoperatori e postoperatori di emoglobina ed ematocrito. Risultato. Cinquantotto donne sono state randomizzate (carbetocina ; ossitocina ). Entrambi i farmaci avevano effetto ipotensivo, differenza di BP per carbetocina contro ossitocina: sistolica (14,4 ± 2,4 mmHg contro 8,5 ± 1,8 mmHg); diastolica ( 7,8 ± 1,6 mmHg contro 8,9 ± 3,0 mmHg) senza differenza significativa tra i farmaci (e ). Entrambi i gruppi avevano esigenze simili per i vasopressori. La presenza di nausea non era rara, ma la differenza non era statisticamente significativa (). La perdita ematica media è stata leggermente inferiore nel gruppo trattato con carbetocina, ma non statisticamente significativa (). Conclusione. Nella CS pianificata, è stata osservata una possibile significativa incidenza clinica più bassa di nausea dopo carbetocina, ma questa non era statisticamente significativa. Non c’erano differenze riguardo a BP, frequenza cardiaca, necessità di vasopressore e perdita di sangue. Lo studio è stato registrato nell’International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1. Introduzione
L’emorragia postpartum (PPH) costituisce una delle principali cause di morbilità e mortalità materna e complica circa il 6% di tutte le consegne . La causa più frequente di PPH è l’atonia uterina, che contribuisce fino all ‘ 80% dei casi . Tra gli altri, il taglio cesareo (CS) è un noto fattore di rischio per la PPH e si consiglia di somministrare sistematicamente agenti uterotonici immediatamente dopo l’estrazione del feto .
Attualmente l’ossitocina è più frequentemente utilizzata come agente di prima scelta dopo il taglio cesareo. A causa della sua breve emivita (da 4 a 10 minuti), richiede una somministrazione continua o ripetuta frequentemente. Più recentemente la carbetocina è stata sviluppata come agonista a lunga durata d’azione dell’ossitocina e quando somministrata provoca una contrazione uterina sostenuta. In una revisione sistematica e meta-analisi di studi randomizzati controllati, la carbetocina è associata a una ridotta necessità di ulteriori agenti uterotonici, ma non si notano differenze per PPH, PPH grave, perdita media stimata di sangue o effetti avversi . Diversi effetti collaterali, tra cui nausea, vomito o ipotensione arteriosa, con conseguente capogiro o addirittura sincope, sono stati studiati solo come endpoint secondari di studi randomizzati controllati . Poiché la carbetocina è una versione modificata dell’ossitocina, ci si deve aspettare che i possibili effetti indesiderati possano essere simili. L’ipotensione, un importante effetto collaterale emodinamico, è stata descritta utilizzando sia ossitocina che carbetocina . Quando si confrontano carbetocina con ossitocina a basse dosi, gli effetti collaterali emodinamici sembrano essere comparabili in entrambi i gruppi. Nessuna differenza nell’ipotensione è stata notata tra dosi diverse da 20 a 100 µg di carbetocina e generalmente l’ipotensione è notata nel 40-55%.
In questo studio, miriamo a confrontare gli effetti avversi più frequenti sia della carbetocina che dell’ossitocina, cioè nausea, vomito e vampate di calore durante il taglio cesareo non complicato primario e l’effetto emodinamico. Ipotizziamo che entrambi i farmaci avranno effetti comparabili.
2. Metodi
2.1. Design dello studio
Il protocollo dello studio è stato pubblicato in precedenza . In breve, in questo studio randomizzato a centro singolo, in doppio cieco, vengono confrontati due bracci di intervento attivi, uno con carbetocina e l’altro con ossitocina. I partecipanti sono assegnati in modo casuale seguendo una semplice procedura di randomizzazione in rapporto 1 : 1 a uno dei due gruppi di trattamento. Un elenco di randomizzazione generato dal computer è stato generato utilizzando SPSS21. Il farmaco è stato preparato da un’ostetrica che non ha trattato il paziente per assicurarsi che il paziente, il ginecologo, l’anestesista e l’ostetrica clinicamente responsabili del paziente siano accecati per il farmaco. Lo studio si è svolto presso l’Ospedale universitario di Anversa (UZA), in Belgio. I partecipanti sono stati reclutati presso il reparto di consegna nel momento in cui sono arrivati in ospedale per il parto cesareo pianificato. Sono state incluse tutte le donne con gravidanze singolari sottoposte a taglio cesareo programmato a termine (≥37 settimane) in anestesia combinata spinale/epidurale. Sono state escluse le donne con condizioni mediche che potrebbero influenzare le misure di esito (nausea, vomito e ipotensione): diabete, ipertensione preesistente, preeclampsia, ipertensione gestazionale e malattie gastrointestinali note. Il Comitato di ricerca ed etica dell’Ospedale universitario di Anversa ha approvato il protocollo di studio (numero belga: D300201110299) e il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i soggetti. Lo studio è stato registrato nell’International Journal of Clinical Trials come ISRCTN 95504420 (febbraio 2017).
2.2. Intervento
Il gruppo di controllo ha ricevuto la dose standard di ossitocina (Syntocinon, Sigma-Tau, Roma, Italia) utilizzata nel nostro ospedale, 5 UI (unità internazionali) ossitocina in 10 ml NaCl 0.9% in 3 minuti seguiti da 10 UI di ossitocina in 1000 ml di crystalloid (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgio) in 24 ore. Il gruppo di studio ha ricevuto 100 µg di carbetocina (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Belgio) in una singola dose in 10 ml di NaCl 0,9% in 3 minuti seguiti da 1000 ml di crystalloid (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgio) in 24 ore. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a un intervento chirurgico utilizzando la stessa tecnica standardizzata di Joel-Cohen per il taglio cesareo generalmente utilizzata nel nostro ospedale. I pazienti hanno ricevuto fenilefrina o efedrina in bolo (a seconda della frequenza cardiaca) quando la pressione arteriosa sistolica (BP) è scesa di oltre il 10% rispetto al basale o alla pressione arteriosa sistolica < 100 mmHg.
2.3. Risultati
2.3.1. Gli esiti primari
Nausea e vomito sono stati valutati ogni tre minuti con la seguente scala: 0 = assenza di nausea e assenza di vomito; 1 = lieve nausea e assenza di vomito; 2 = moderata nausea e assenza di vomito; 3 = grave nausea e vomito. Flushing è stato notato come presente o assente. La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa vengono misurate ogni tre minuti a partire dalla somministrazione dell’anestesia fino alla fine dell’intervento.
2.3.2. Risultati secondari
Come risultati secondari, è stata registrata la differenza di emoglobina ed ematocrito assunta 24-2 ore prima dell ‘intervento e 48 ore dopo l’ intervento. Questo serve come sostituto per la quantità totale di sangue perso e emorragia postpartum. Inoltre, è stata notata la necessità di ulteriori uterotonici. Secondaria all’effetto emodinamico, è stata documentata la necessità di farmaci vasopressivi.
2.4. Analisi statistica
L’analisi è condotta secondo l’intenzione di trattare e per protocollo. Abbiamo calcolato che 150 pazienti per gruppo fornirebbero l ‘ 80% di potenza e una significatività statistica di 0,05 per rilevare una diminuzione dal 15% al 5% dell’incidenza di nausea e vomito tra i gruppi di trattamento; abbiamo considerato questa differenza clinicamente rilevante. Le variabili dicotomiche, tra cui nausea e vomito, vengono confrontate con il test del Chi quadrato o con il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. Per le variabili continue, Student-test è stato utilizzato per i dati normalmente distribuiti. Per tutti i test, il significato è stato accettato a .
3. Risultati
3.1. Caratteristiche del paziente
Sessantotto donne sono state arruolate e ugualmente randomizzate nei due gruppi di trattamento. Dieci donne sono state escluse dall’analisi (otto nel gruppo ossitocina e due nel gruppo carbetocina) a causa di dati incompleti (Figura 1). Lo studio è stato interrotto prematuramente prima che le inclusioni pianificate fossero completate a causa della lenta inclusione (a causa del minor numero di cesarei a termine pianificati in pazienti a basso rischio nel nostro istituto), poiché temevamo l’influenza di cambiamenti nei protocolli anestesiologici. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
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| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Risultati primari
Tutti i pazienti hanno ricevuto farmaci secondo la lista di randomizzazione, quindi l’intenzione di trattare e l’analisi del protocollo sono identiche. Per quanto riguarda i risultati primari, non abbiamo trovato alcuna differenza significativa tra i gruppi. Gli effetti indesiderati in entrambi i gruppi sono stati uguali: 23% con carbetocina contro 22% con ossitocina (Tabella 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
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| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le figure 2 e 3 mostrano l’evoluzione della pressione sistolica, della pressione diastolica e della frequenza cardiaca nel tempo, misurata ogni 3 minuti. Entrambi i gruppi avevano BP e frequenza cardiaca simili prima dell’intervento. Gli effetti emodinamici sia dell’ossitocina che della carbetocina consistono in vasodilatazione e provocano ipotensione. Questo è visibile dopo tre minuti e rimane stabile per l’intera procedura. Il calo medio della pressione sistolica dopo 3 minuti è stato di 14,4 mmHg (95% IC 9,5–19,3) per la carbetocina e di 8,6 mmHg (95% IC 4,8–12,4) per l’ossitocina e la pressione diastolica è scesa a 7,8 mmHg (95% IC 4,5–11).1) rispetto a 8,9 mmHg (IC 95% 2,8–15,0), rispettivamente. Tra i gruppi, non c’era alcuna differenza significativa nella PA dopo la somministrazione, né questo cambiamento dopo 6 o più minuti.
La frequenza cardiaca media non è cambiata dopo il trattamento con carbetocina o ossitocina.
3.3. Risultati secondari
L’uso di farmaci vasoattivi (fenilefrina o efedrina) era necessario per mantenere la PA a un livello accettabile nel 25% dei pazienti con carbetocina rispetto al 23% nel gruppo ossitocina, che non differiva in modo significativo (). I pazienti che hanno richiesto farmaci vasocostrittori hanno ricevuto nella maggior parte dei casi dosi multiple per mantenere una BP adeguata.
Il ΔHb medio era leggermente più alto nel gruppo trattato con ossitocina 1,50 g/dL rispetto a 1,45 g / dL, ma la differenza non era significativa (), né la differenza nell’ematocrito: 4,08 rispetto a 3,80 () rispettivamente per ossitocina e carbetocina. La necessità di ulteriore uterotonica preoperatoria non si è verificata nel gruppo carbetocina, mentre due pazienti che hanno ricevuto ossitocina avevano bisogno di carboprost aggiuntivo ().
4. Discussione
Fino ad ora, sono stati condotti solo un paio di studi che indagano la differenza negli effetti emodinamici, cioè l’effetto sulla BP e sulla frequenza cardiaca, tra ossitocina e carbetocina . Per quanto ne sappiamo, nessuno studio precedente ha osservato nausea, vomito e vampate di calore come risultato primario. Abbiamo trovato nausea e vomito per essere presenti in una percentuale clinicamente rilevante di pazienti, 15% e 6% in ossitocina e carbetocina, rispettivamente. Sebbene non sia staticamente diversa, tale differenza può essere clinicamente rilevante. Inoltre, non abbiamo visto alcuna differenza per quanto riguarda BP / frequenza cardiaca e la necessità di vasopressori. Infine, abbiamo notato che carbetocina e ossitocina provocano uguali differenze di emoglobina postoperatoria rispetto a quella preoperatoria.
Il taglio cesareo rimane un fattore di rischio per PPH . L’uso profilattico dell’uterotonica riduce la perdita di sangue media e quindi la morbilità e la mortalità materna. Sebbene l’ossitocina sia stata a lungo il prodotto di prima scelta, la carbetocina ha trovato il suo posto nella moderna ostetricia. Fino ad ora, il miglior prodotto per la prevenzione rimane oggetto di discussione . Si ritiene che entrambi i prodotti abbiano un meccanismo d’azione simile; cioè, ossitocina e carbetocina si legano allo stesso recettore . L’ossitocina è un agonista del recettore e la carbetocina è una variante di lavoro lunga. Uno studio di Cole et al. confrontato l’effetto in vitro di ossitocina e carbetocina sulla contrattilità dei campioni di miometrio ottenuti durante il taglio cesareo elettivo e trovato il primo per essere più efficace . Per quanto riguarda l’effetto in vivo, diversi studi hanno confrontato ossitocina e carbetocina nel taglio cesareo primario, ma non sono state riscontrate differenze nell’efficacia. Per quanto riguarda gli effetti avversi sono stati condotti solo pochi studi.
Nausea, vomito e vampate di calore sono gli effetti avversi più frequenti riscontrati quando si utilizzano carbetocina o ossitocina per la prevenzione della PPH. Moertl et al. descritto in uno studio randomizzato e gli effetti sulla BP e la frequenza cardiaca. Come risultato secondario, hanno menzionato che nausea, vomito, vampate di calore e mal di testa erano gli effetti avversi più comuni e sembravano uguali tra carbetocina e ossitocina. Nel nostro studio, abbiamo confermato che questi effetti collaterali sono uguali tra i due prodotti. La nausea è stata leggermente più frequente nel gruppo trattato con ossitocina, ma le vampate negative sono state osservate più frequentemente nel gruppo trattato con carbetocina. Gli effetti indesiderati complessivi sono rimasti rari in entrambi i gruppi.
Sia la carbetocina che l’ossitocina sono noti per causare ipotensione, certamente se somministrati in dosi elevate per la prevenzione della PPH. Nel nostro centro, usiamo una dose più bassa di ossitocina poiché la contrattilità uterina è sufficiente dopo 3 UI e l’effetto ipotensivo potrebbe essere diminuito. Per quanto ne sappiamo, nella maggior parte dei centri in Belgio, una dose standard di 10 UI (=1 ampolla) di ossitocina viene somministrata dopo taglio cesareo. È possibile che con una dose così elevata di ossitocina la differenza nella nausea e nel vomito sia ancora più elevata, determinando una minore incidenza statisticamente significativa nel gruppo carbetocina. Non pensiamo che uno studio dovrebbe essere istituito per questo, poiché la dose “1-ampolla” è dimostrata superiore alla quantità necessaria per la prevenzione dell’emorragia postpartum dopo il taglio cesareo. Abbiamo scoperto che, anche con la dose più bassa somministrata, l’ossitocina ha un effetto ipotensivo e questo era paragonabile a quello della carbetocina. Dopo il calo iniziale della PA, la maggior parte dei pazienti è rimasta stabile fino alla fine della procedura. Questi effetti emodinamici di carbetocina e ossitocina che abbiamo trovato erano paragonabili a quelli trovati da Moertl et al. e Larciprete et al. . Hanno descritto lo stesso calo della PA immediatamente dopo la somministrazione e una fase di recupero in seguito. Se guardiamo i nostri grafici vediamo la stessa tendenza. Per quanto riguarda la dose minima efficace di carbetocina, la discussione rimane aperta. Un recente studio di Khan et al. ha rilevato che la carbetocina sembra essere ugualmente efficace in una dose inferiore a un quinto della dose attualmente raccomandata di 100 µg. Nello stesso articolo è stata riportata una minore incidenza di ipotensione come risultato secondario . Sebbene la maggior parte degli studi riferisca una dose efficace di 100 µg, in futuro dovrebbero essere istituiti studi comparativi più ampi con dosi più basse di carbetocina ed effetti avversi come risultati primari .
Come precedente trovato da Jin et al. , nessuno dei due potremmo vedere una differenza nell’efficacia tra ossitocina e carbetocina riguardo alla perdita di sangue media. In passato, diversi studi hanno esaminato l’agente più efficace per la prevenzione della PPH. Sebbene la necessità di ulteriori uterotonici fosse a favore della carbetocina, nessuno di questi studi ha potuto identificare una differenza significativa nella perdita di sangue stimata, nella necessità di trasfusioni o nella diminuzione media dell’emoglobina. Il nostro studio ha confermato questi risultati, anche se questo non era l’endpoint primario. La differenza di emoglobina era inferiore per la carbetocina, ma ciò non era né statisticamente né clinicamente significativo. Se esaminiamo la necessità di ulteriori uterotonici o la necessità di trasfusioni di sangue, non si possono trovare differenze.
La forza del nostro studio è il gruppo omogeneo, senza altri fattori confondenti che influenzano nausea e vomito come farmaci concomitanti, travaglio precedente o differenze nella tecnica chirurgica. Le limitazioni di questo studio sono molteplici. Un punto importante di debolezza è che abbiamo interrotto la sperimentazione prematuramente, il che significa che non possiamo escludere che più pazienti avrebbero potuto essere inclusi e che una differenza significativa potrebbe ancora apparire. I gruppi randomizzati erano troppo piccoli per raggiungere il numero calcolato nella nostra analisi di potenza. Si è deciso di interrompere il processo dopo due anni a causa della mancanza di inclusioni. Ciò era dovuto principalmente al fatto che i tagli cesarei pianificati nelle donne a termine sono estremamente rari nella nostra istituzione, la maggior parte dei quali per i tagli cesarei culatta o ripetuti (Tabella 1).
In questo contesto, abbiamo incluso solo i pazienti ricoverati per cesareo programmato; in un contesto di emergenza, la differenza nell’effetto emodinamico potrebbe essere evidenziata e le differenze potrebbero diventare più chiare. Effetti avversi come nausea e vomito potrebbero cambiare in un ambiente con un paziente non fumante. La scala della nausea che abbiamo usato in questo studio è una scala non convalidata, che ha i suoi limiti nella potenza statistica. D’altra parte, il nostro studio è il primo che primario indaga le differenze negli effetti avversi in soggetti sani, che è una misura di risultato clinicamente rilevante. La popolazione è stata randomizzata correttamente, il che ha dato caratteristiche di gruppo simili. Le misurazioni BP erano automatiche, quindi non c’era alcuna variazione interobserver.
5. Conclusione
Concludiamo che l’ossitocina e la carbetocina hanno un effetto simile sulla nausea e sul vomito; se c’è qualche differenza sarebbe che la carbetocina probabilmente provoca meno nausea e vomito, che possono essere clinicamente rilevanti anche se la differenza non ha raggiunto la significatività statistica a causa della mancanza di energia sufficiente in questo studio. Entrambi i prodotti hanno un’influenza simile su BP, frequenza cardiaca, necessità di vasopressore e perdita di sangue.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano che non ci sono conflitti di interesse per quanto riguarda la pubblicazione di questo documento.
