Vacuolazione delle cellule insulari
Sebbene non nettamente separabile dai cambiamenti associati alla degenerazione e alla necrosi delle cellule insulari, un certo numero di farmaci di diverse proprietà farmacologiche, alcuni nell’uso clinico corrente, causano vacuolazione citoplasmatica e degranulazione delle cellule insulari B nei ratti, associate a tolleranza al glucosio anormale. Cyproheptidine, un antistaminico impiegato come stimolante dell’appetito, ciclizina, un antistaminico ampiamente usato e analoghi strutturalmente correlati che possiedono un anello piperidina o piperazina sostituito nella posizione 4 con un altro gruppo contenente un anello, sono stati segnalati per produrre vacuolazione reversibile e degranulazione delle cellule B pancreatiche in ratti e topi, risparmiando altre specie.649-651 I cambiamenti nelle cellule B sono stati caratterizzati a livello microscopico leggero dalla perdita di granuli macchiati di paraldeide-fucsina e dalla presenza di vacuoli citoplasmatici chiari. L’esame ultrastrutturale ha mostrato una progressiva perdita di granuli di cellule B dopo l’inizio del trattamento associato alla dilatazione delle cisterne del reticolo endoplasmatico ruvido, al distacco dei ribosomi, alla vescicolazione e alla formazione di vacuoli contenenti materiale proteico amorfo. Non vi è stata evidenza di necrosi cellulare o infiammazione e le alterazioni sono apparse del tutto reversibili al termine del trattamento. I cambiamenti sono stati associati ad una tolleranza al glucosio anormale ma reversibile. Simili cambiamenti morfologici sono stati segnalati per verificarsi nelle cellule B pancreatiche del ratto Sprague-Dawley dopo la somministrazione di un nuovo agente antitrombotico SH966BS, un derivato isochinolina con alcune caratteristiche strutturali in comune con cyproheptidine.652
In questo contesto sono di interesse le segnalazioni di disglicemia di pazienti trattati con gatifloxacina, un antibiotico fluorochinolonico ad ampio spettro. In studi preclinici questo farmaco è stato associato a vacuolazione reversibile associata a reticolo endoplasmatico liscio dilatato in cellule B pancreatiche in ratti, cani e scimmie.558 Dosi elevate di gatifloxacina hanno prodotto cambiamenti reversibili nella tolleranza al glucosio e nei livelli sierici di insulina nei ratti. Il successivo uso clinico di gatifloxacina è stato insolitamente associato sia all’ipoglicemia che all’iperglicemia indipendentemente dalla presenza o dall’assenza di diabete.Una relazione causale tra la disglicemia e il trattamento con gatifloxacina è supportata dai risultati sugli animali.654 Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa sembra essere una proprietà comune a un certo numero di fluorochinoloni. È stato postulato che la loro capacità di bloccare i canali K-ATP nelle cellule B pancreatiche con conseguente inizio della secrezione di insulina è in parte responsabile di questi effetti.655
È stato dimostrato che la ciclosporina inibisce la secrezione di insulina negli isolotti di topi e ratti e produce degranulazione e vacuolazione delle cellule insulari associate a picnosi nucleare e riduzione dell’attività mitotica.656,657 Altri agenti terapeutici che esercitano effetti sul pancreas cellule B includono gli ipoglicemizzanti orali, tolbutamide, che provoca un aumento della secrezione di insulina delle cellule B e la degranulazione, diazossido, un benzothiadiazine antipertensivi, che inibisce il rilascio di insulina e produce lievi alterazioni ultrastrutturali in cellule B granuli, e alte dosi di glucocorticoidi, che stimolano il rilascio di insulina e B la degranulazione delle cellule in animali da laboratorio.650.656 Uno degli effetti collaterali del farmaco immunoregolatore tacrolimus utilizzato nei pazienti sottoposti a trapianto è l’iperglicemia e il diabete. Questo effetto è stato riprodotto nelle scimmie rhesus dove il dosaggio è accompagnato da iperglicemia e evidenza istologica di vacuolazione delle cellule insulari associata a evidenza immunocitochimica di deplezione di insulina.658 Studi in ratti trattati con tacrolimus hanno mostrato evidenza al microscopio elettronico di gonfiore del citoplasma e vacuolizzazione con una marcata diminuzione o assenza di granuli secretori a nucleo denso nelle cellule B insieme a una ridotta secrezione di insulina.659
Il farmaco citotossico busulphan ha anche dimostrato di produrre una marcata congestione vascolare o emorragia di isolotti seguita da fibrosi, una perdita quasi completa di cellule A e una riduzione del numero di cellule B quando somministrato ai ratti per periodi fino a 12 settimane.Il meccanismo di questo effetto non è chiaro, sebbene possano essere coinvolti danni ai vasi sanguigni delle cellule insulari locali.
Un certo numero di altri farmaci produce una serie di cambiamenti citologici nelle cellule dell’isolotto che possono essere funzionali in natura. Un aumento della vacuolazione delle isole pancreatiche è stato riportato in cani beagle trattati con steroidi contraccettivi per periodi fino a sette anni, probabilmente come conseguenza di iperstimolazione in risposta alla ridotta tolleranza al glucosio.Allo stesso modo, la somministrazione di ormone della crescita suino a cani beagle per 14 settimane ha prodotto vacuolizzazione citoplasmatica delle isole e intensificazione dell ‘immunocolorazione per l’ insulina.661 L’ormone della crescita porcino, strutturalmente simile all’ormone della crescita canina, ha anche prodotto un aumento del fattore di crescita sierico insulino-simile 1 (IGF-1) e dell’insulina senza iperglicemia indicativa di una maggiore resistenza all’insulina nei cani trattati.
