kulcsszavak

psoriasis; pszoriázisos ízületi gyulladás; bimekizumab; bispecifikus szer

Bevezetés

a pikkelysömör krónikus gyulladásos bőrbetegség, amely az esetek legalább 20% – ában társulhat ízületi gyulladással (PsA) . A bőr-és ízületi gyulladást sokféle út vezérli, bár több bizonyíték támasztotta alá az interleukin (IL)-23/IL-17A tengelyre összpontosító patogén modellt . A psoriasis patogenezisében kulcsszerepet játszó IL-23/IL-17 tengely mellett más gyulladásgátló és/vagy proliferatív aktivitású citokinek is hozzájárulnak a pszoriázisos fenotípus kialakulásához . Ezek közül az IL-17F, amely több mint 50%-os szerkezeti homológiát mutat, és átfedő biológiai funkciót mutat az IL-17A-val, 30-szor kevesebb biológiailag aktív, mint az IL-17A . Mind az IL-17A, mind az IL-17F egyre inkább expresszálódik a pszoriázisos bőrelváltozásokban és a PSA gyulladt szinoviumában . Az IL-17A-hoz hasonlóan az IL-17F képes együttműködni a TNF-fel a kulcsfontosságú gyulladásgátló citokinek termelésének indukálásában, ezáltal a szövetgyulladás erősítésében . Az IL-17A és IL-17F kettős blokádja a gyulladásos jelek erősebb elnyomását idézi elő, mint a szelektív IL-17A vagy IL-17F gátlás, csökkentve a gyulladáshoz kapcsolódó gének és citokinek expresszióját, valamint a betegség szempontjából releváns immunsejt migrációt, nagyobb mértékben . Ezek az adatok indokolták a bimekizumab nevű bispecifikus humanizált monoklonális IgG1 antitest kifejlesztését, amely egyszerre képes semlegesíteni mind az IL-17A-t, mind az IL-17F-et.

klinikai vizsgálatok a bimekizumabot a pikkelysömör kezelésére tesztelve: az első humán, placebo-kontrollos, egyszeri dózisnövelő vizsgálat, amely 13 alanyot randomizált placebóra és a bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg és 640 mg) dózisának növelésére, ígéretes eredményeket mutatott klinikai eredmények . Minden olyan beteget, aki a kiindulási időpontban egyszeri bimekizumab adagot kapott, 20 héten keresztül követtek. Nagyobb bimekizumab dózisok (160 mg, 480 mg és 460 mg) esetén a 2.hétre klinikai választ mutattak ki, elérve a maximális javulást a 4. és 6. hét között, amely 16-20 héten keresztül fennmaradt. A 480 mg-os és 460 mg-os bimekizumab injekcióval kezelt betegeknél a betegség súlyosságának csökkenését a kiindulási psoriasis index severity area (PASI) pontszám (PASI 90 válasz) legalább 90% – os javulásaként becsülték a betegek 83% – ánál a 6-12.héten, és 90% – ánál a 12. héten. Összességében 78 nemkívánatos esemény fordult elő mind a 39 résztvevőnél (beleértve a placebóval és a bimekizumabbal kezelt betegeket is) enyhe vagy közepesen súlyos, egy kivételével. A súlyos nemkívánatos eseményt nem sorolták a kezeléssel összefüggőnek: egy 40 mg bimekizumabbal kezelt betegnél figyelték meg, és hányásból állt, amely kórházi kezelést igényelt. Ezt követően egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportú, dózis-tartományú, fázis IIb vizsgálat (be ABLE trial néven) közepes vagy súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél tesztelte a bimekizumabot a placebóval szemben . A vizsgálat egy 12 hetes kezelési periódust tartalmazott, amelyet egy kiterjesztési szakasz követett a jogosult betegek számára, ahol a kiterjesztett vizsgálatba nem beiratkozott alanyok biztonságossági utóvizsgálatot végeztek 20 héttel a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után . A BE ABLE vizsgálatban 250 krónikus plakkos psoriasisban szenvedő beteg vett részt, akiknek az érintett testfelülete legalább 10%, PASI pedig legalább 12. A betegeket randomizálták 1:1:1:1:1:1 szubkután bimekizumab 4 hetente 64 mg, 160 mg, 160 mg dózisban, 320 mg telítő dózissal, 320 mg, 480 mg vagy placebo szubkután . A vizsgálat elsődleges végpontja a pasi 90 válasz elérése volt a 12.héten. Legalább 2 Kategória csökkenése vagy a vizsgáló globális értékelése (IGA) által meghatározott tiszta vagy majdnem tiszta bőrbetegség elérése a 8 .és a 12. héten, a pasi 90 válasz a 8. héten, a pasi 75 válasz a 12. héten és a pasi 100 válasz a 12. héten jelentette a másodlagos végpontokat. A betegek hetvenkilenc százaléka, illetve 60%-a kapott pasi 90 és pasi 100 választ a 12.héten. A klinikai válasz nagysága és gyorsasága lenyűgöző volt, amit a pasi 90-re reagálók nagy száma mutatott a 8 .héten (akár 86%), pasi 75-re (akár 93%) és pasi 100-ra (akár 60%) a 12. héten. A PASI és IGA csökkentés tekintetében a klinikai hatásosság szignifikánsan magasabb volt a placebóhoz képest . A biztonságossági adatok a bimekizumabbal kezelt betegek 61%-ánál, míg a placebóval kezeltek 36%-ánál jelentkeztek kezeléssel összefüggő nemkívánatos események. A 12 .héten a leggyakrabban jelentett Teae-ket (>a betegek 5% – a bármely csoportban) nasopharyngitis, felső légúti fertőzések, arthralgia, emelkedett glutamiltranszferáz-szint, légúti fertőzés, neutropenia, rhinitis, tonsillitis, hypertonia, Oralis candidiasis, fejfájás, leukopenia és hányás jelentette. Gombás fertőzésekről, köztük orális candidiasisról, orális gombás fertőzésről, vulvovaginalis mikotikus fertőzésről és tinea pedisről számoltak be 9 (4.3%) bimekizumabbal kezelt betegek, akikre mindkét IL-17 citokin gombás fertőzésekkel szembeni védő szerepe miatt számítani lehetett. Az AEs a kezelés megszakításához vezetett a bimekizumabbal kezelt betegek 4,8%-ánál és a placebo-csoport 2,4% – ánál .

klinikai vizsgálatok, amelyek bimekizumabot tesztelnek arthritis psoriatica kezelésére: fázis Ib, kettős-vak, placebo-kontrollos, proof-of-concept vizsgálat, randomizált PsA betegek bimekizumabra (n=39) vagy placebóra (n=14) 20 héten keresztül . Különböző bimekizumab adagolási sémákat vizsgáltak egyidejűleg gyulladáscsökkentő és reumaellenes készítmények, folsav, fájdalomcsillapítók és DMARD-ok alkalmazásával. A betegség súlyosságát az American College of Rheumatology (ACR) pontszám alapján értékelték. A bimekizumabot kapó betegeknél nagyobb volt az ízületi javulás, ami nagyobb arányban eredményezett ACR20 (a kiindulási ACR pontszám legalább 20% – os javulása) választ, ACR50-et és ACR70-et, mint a placebót kapó betegeknél . Az elsődleges hatásossági végpontot (ACR20 a 8 .héten) a betegek 80% – ánál, az ACR50-et 40% – ánál és az ACR70-et 23% – ánál (ACR70) érték el. ACR50 és ACR70 válaszarányt gyakrabban figyeltek meg a 12 .héten és a 16. héten, sorrendben a betegek 57% – ánál és 37% – ánál. A klinikai válasz már a 2.héten nyilvánvaló volt.

azoknál a betegeknél, akiknél a bőr érintett volt, a testfelület 3% – a, a 8. héten a PASI75 és a PASI100 válaszaránya sorrendben 100% és 87% volt . Nem észleltek váratlan biztonsági jeleket, a Teae-k többségét enyhe vagy közepesen súlyosnak minősítették, míg a súlyos AE-k nem voltak összefüggésben a vizsgált gyógyszerrel . Egy nemrégiben elvégzett multi-center, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos, dózis-tartományú, fázis IIb (be ACTIVE) vizsgálat, amelybe 206 PSA-ban szenvedő beteget vontak be bimekizumab vagy placebo 12 hetes kettős-vak kezelési periódus alatt, majd újra randomizálás a különböző dózis-vak bimekizumab kezelési csoportokba 36 hétig . A kezelés teljes időtartama 48 hét volt. ACR50 (elsődleges végpont) válasz a bimekizumabbal kezelt betegek legfeljebb 46%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7%-ánál alakult ki a 12 .héten. Ezeket az eredményeket egy vegyes betegpopulációban érték el, amely mind biológiai na-ból, mind biológiai expozíciónak kitett betegekből állt .

a bimekizumabbal kezelt betegek, akiknél a bőr érintett volt, a testfelület 3%-ában, az esetek legfeljebb 60% – ában tapasztaltak teljes bőr clearance-t (pasi 100), míg legfeljebb 65% – uknál volt PASI90 válasz (másodlagos végpont), szemben a placebo csoport 7% – ával a 12 .héten.

következtetés

egyéb bispecifikus biológiai szereket fejlesztettek ki a pikkelysömör kezelésére, és ezeket jelenleg klinikai vizsgálatokban tesztelik . Ennek ellenére a bimekizumab az első bispecifikus biológiai szer, amely belép a III. Ezek az előzetes adatok figyelemre méltóan igazolták a bimekizumab fokozott és gyors hatékonyságát a bőr tisztításában és az ízületi gyulladás javításában. Érdekes lenne megerősítő adatok a jelenlegi fázis III programot alkotó 5 vizsgálatból, különösen a bimekizumabot összehasonlító fej-fej vizsgálatokból ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) vagy szekukinumab (NCT03536884).

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) arthritis psoriatica: epidemiológia, klinikai jellemzők, tanfolyam és eredmény. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi a, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) A pikkelysömör Immunopatogenezisének vizsgálata. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) Interleukin 17 család citokinek: jelátviteli mechanizmusok, biológiai tevékenységek és terápiás következmények. Hideg tavaszi Harb Perspect Biol 10: a028522.Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP, et al. (2008) az emberi IL-17F/IL-17A heterodimer citokin jelek az IL-17ra/IL-17rc receptor komplexen keresztül. J Immunol 181: 2799-2805.
4. Maroof a, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) A kettős IL-17A és IL-17F gátlás bimekizumabbal bizonyítékot szolgáltat az IL-17F hozzájárulására az immunmediált gyulladásos bőrválaszhoz. J Invest Dermatol 137: S120.
5. Maroof a, Baeten D, Archer S, Griffiths M, Shaw S (2017) Az IL-17F hozzájárul az emberi krónikus gyulladáshoz a szinoviális szövetekben: preklinikai bizonyítékok kettős IL-17A és IL-17F gátlással bimekizumabbal pszoriázisos ízületi gyulladásban. Ann Rheum Dis 76 : A13-A.
6. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) az IL-17A és az IL-17F bimekizumab kettős gátlása bizonyítja az IL-17F hozzájárulását a betegség szempontjából releváns sejtek krónikus gyulladásához. Ann Rheum Dis 76 : 213.
7. van Baarsen LG, Lebre MC, Van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, et al. (2014) az interleukin 17A (IL-17A), az IL-17F és receptoraik heterogén expressziós mintája a rheumatoid arthritis, a pszoriázisos ízületi gyulladás és az osteoarthritis szinoviumában: lehetséges magyarázat az anti-IL-17 terápiára való nem válaszra? Arthritis Res Ther 16: 426.
8. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Ár G, et al. (2017) A bimekizumab, egy humanizált monoklonális antitest és az IL-17A és IL-17F szelektív kettős inhibitora első humán randomizált vizsgálata enyhe psoriasisban. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
9. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, kereszt N, et al. (2018) mind az interleukin 17A, mind az interleukin 17F kettős semlegesítése bimekizumabbal psoriasisban szenvedő betegeknél: a BE ABLE 1, egy 12 hetes randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos 2B fázisú vizsgálat eredményei. J Am Acad Dermatol 79 : 277-286.
10. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
11. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
12. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
13. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3