Le Paclitaxel et le carboplatine se sont révélés être un traitement CT efficace et bien toléré dans un cancer du poumon non à petites cellules avancé (stade III-IV). PC administré une fois toutes les trois semaines est l’un des calendriers standard les plus utilisés dans le monde en fonction du spectre d’activité et de la facilité d’administration. Ce régime se traduit par un taux de réponse objectif de 17 à 25% avec un temps de survie médian de 8 mois chez les patients de stade IIIB et IV du CPNPC. Les principales toxicités de ce régime sont la neuropathie et la neutropénie.
La P hebdomadaire est une stratégie relativement nouvelle pour réduire la toxicité et augmenter l’intensité de la dose et éventuellement l’efficacité. Alvarez et coll. ont utilisé P hebdomadaire chez des patients qui ont progressé ou sont restés stables sous P administré toutes les trois semaines et ont signalé qu’il pouvait induire une réponse chez 62,5% des patients présentant une faible toxicité. Akerley a également étudié l’administration hebdomadaire de P sur les paramètres de phase I et de phase II. Ils ont commencé avec une dose de P de 175 mg / m2 / semaine × 6 toutes les 8 semaines dans l’essai de phase II, mais ils ont dû réduire la dose jusqu’à 50% en raison principalement de neutropénie et de neuropathie avec un traitement prolongé. Par conséquent, ils ont recommandé 150 mg / m2 comme dose hebdomadaire de P.
Une dose hebdomadaire de P en association avec du cisplatine ou du C avait été administrée chez des patients atteints d’un CPNPC par Belani et al. . Ils ont utilisé cette combinaison dans un essai multicentrique à trois bras chez 401 patients atteints de maladies de stade IIIB et IV. Dans cet essai, P a reçu 100 mg / m2 / semaine pendant 3 semaines sur les cycles de 4 semaines dans les bras I et II, avec C soit une ASC de 6 au jour 1, soit une ASC de 2 aux jours 1, 8 et 15 de chacun des quatre cycles de 4 semaines. Le bras III de cet essai consistait en P (150 mg/m2) et C (ASC = 2) administrés chaque semaine pendant 6 semaines sur 8 pour un total de deux cycles. Un pourcentage plus élevé des patients du bras I ont reçu une tomodensitométrie (30% de P et 55% de C) par rapport aux autres bras (28-29% de P et 21-22% de C). Les patients sous bras I ont reçu plus de la moitié de la dose de C prévue. Les principales raisons de l’arrêt du traitement étaient la progression de la maladie (31%) et les événements indésirables (15%). Le temps médian de progression et le temps médian de survie étaient significativement plus élevés pour le bras I que pour le bras II chez les patients atteints de la maladie de stade IIIB. L’état de performance des patients était également statistiquement lié aux temps de survie. Les patients avec PS-0/1 avaient une SSP médiane plus longue avec le bras de traitement I que le bras II et les patients avec PS-2 avaient une OS médiane plus élevée avec le bras I que le bras II. Bien que le bras I soit le programme le plus facilement tolérable entre les trois bras, une neutropénie de grade 3 ou 4 a été observée chez 22% des patients inclus. Dans ce bras de traitement d’essai, j’avais un taux de réponse de 32%, un TTP médian de 6,9 mois, un temps médian d’OS de 11,3 mois et un taux de survie à 1 an de 47%. Dans notre étude, le taux de réponse était de 45%, le TTP médian était de 6 mois, le temps médian d’OS était de 11 mois et le taux de survie à 1 an était de 44%. La majorité de nos patients étaient atteints d’une maladie de stade IIIB et IV, similaire au groupe de patients de l’étude de Belani, ce qui a entraîné des taux de réponse et des données de survie similaires. Ces résultats semblent également plus efficaces que le régime administré une fois toutes les trois semaines des mêmes médicaments.
Nous avons utilisé la dose standard de P (225 mg/m2) administrée toutes les trois semaines et divisée en deux semaines consécutives. La dose de C a été calculée selon la formulation de Calvert avec une ASC de 5. Il s’agit d’une dose inférieure à la dose de C utilisée dans d’autres essais de phase III dans la littérature. Dans notre étude, seuls 4 patients (8%) ont présenté une réduction de dose de 10% et 16% des patients ont présenté des retards de traitement de 1 semaine en raison d’effets secondaires. Selon ces données, 76% des patients ont reçu les doses totales prévues des médicaments à la date prévue. Deux patients (4%) sont décédés d’une neutropénie fébrile due à un délai de trois jours d’hospitalisation après l’apparition de la fièvre > 38 °, bien qu’ils aient été avertis des effets secondaires du traitement. Il convient de mentionner qu’aucun de nos patients n’a reçu de facteurs stimulant les colonies.
Nous avons montré que la réponse au traitement après les troisièmes cycles de CT était l’un des facteurs pronostiques indépendants influençant l’OS. Il a déjà été signalé par Socinski et al. que 4 cycles de TDM donnent le bénéfice maximal qui pourrait être obtenu de la TDM chez les patients atteints de CPNPC de stade IIIB et IV. Smith et coll. a également étudié 3 cycles contre 6 cycles de tomodensitométrie dans le même groupe de patients et n’a montré aucun avantage de survie pour des durées de traitement plus longues. En outre, il y avait une augmentation des effets secondaires tels que fatigue, nausées et vomissements chez les patients recevant six traitements.
Il a été démontré que la combinaison PC présente un profil de toxicité relativement faible. Belani et coll. il a été observé dans leur essai de phase I que les patients ayant reçu l’association PC toutes les trois semaines présentaient une thrombocytopénie moins sévère que ce à quoi on pouvait s’attendre avec C seul. Au vu de cette découverte, ils ont suggéré qu’il y avait un effet d’épargne plaquettaire de P sur l’effet secondaire de thrombocytopénie limitant la dose de C. Ce phénomène a également été montré par Akerley et Kearns. Akerley a rapporté que le nombre de plaquettes augmentait de 17 000 / mL / semaine avec une administration hebdomadaire de P. Belani a également spéculé sur le mécanisme de cet effet protecteur plaquettaire et a déclaré qu’il pourrait impliquer une altération de la mégacaryocytopoïèse ou de la thrombocytopoïèse, ce qui pourrait entraîner une augmentation des taux de thrombopoïétine endogène ou d’autres cytokines. Kearns et coll. a suggéré qu’une exposition préalable à P peut supprimer l’inhibition de la formation de plaquettes, qui est associée à C. Aucun de nos patients n’a présenté de thrombocytopénie au cours de notre traitement par tomodensitométrie au jour 1 et à 8 P au jour 1 C toutes les trois semaines.
L’un des effets secondaires les plus fréquents pendant notre traitement était la neuropathie, mais elle était généralement légère (grade 1 ou 2), seulement 4% de nos patients souffrant de neuropathie sensorielle de grade 3. La neuropathie de grade 3 ou 4 a été rapportée à 10-20% dans les horaires donnés toutes les trois semaines. Belani a rapporté 3 à 13% de neuropathie de grade 3 ou 4, mais l’incidence était plus faible pour les bras 1 (P administré chaque semaine et C toutes les quatre semaines) et 2 (P et C tous deux administrés chaque semaine), à seulement 5% et 3%, respectivement. Ce résultat pour le bras 1 est similaire au taux de neuropathie dans notre étude.
Outre la toxicité réduite, l’administration hebdomadaire de P augmente également les effets anti-angiogéniques et apoptotiques des médicaments. Le calendrier métronomique de P a été largement étudié au cours des dernières années. Il a été démontré que le P inhibe la prolifération des cellules endothéliales, la motilité, le caractère invasif et la formation de cordons à la fois in vitro et in vivo par des tests de Matrigel d’une manière dépendante de la dose. Belani et coll. randomisé les patients ayant une réponse objective aux régimes hebdomadaires de P et de C dans deux bras (bras d’entretien et bras d’observation). Les patients ont été traités par P hebdomadaire (70 mg / m2 / semaine × 3 semaines sur les cycles de quatre semaines) dans le bras d’entretien ou observés jusqu’à ce que la progression de la maladie se produise. Ils ont rapporté que le bras d’entretien a été comparé au bras d’observation et avait une SSP médiane de 38 semaines contre 29 semaines, une OS médiane de 75 semaines contre 60 semaines, respectivement. Bien qu’il n’y ait pas de différence statistiquement significative entre les deux bras, les auteurs ont conclu que cela pourrait résulter du faible nombre de patients inscrits dans l’étude (seulement 65 patients dans chaque bras). On ne sait pas encore si ces réponses ont une base anti-angiogénique, ou si de telles réponses se traduiront par un allongement significatif de la survie.
Bien que notre étude soit une analyse rétrospective, il s’agit de l’un des rares manuscrits sur cette planification PC dans NSCLC dans la littérature.
