Paclitaksel og carboplatin har vist sig at være et effektivt og veltolereret CT-regime i fremskredent stadium NSCLC . PC, der gives en gang hver tredje uge, er en af de mest anvendte standardplaner over hele verden baseret på aktivitetsspektret og den lette administration. Dette regime resulterer i en objektiv responsrate på 17-25% med en median overlevelsestid på 8 måneder i fase IIIB og IV NSCLC patienter. De største toksiciteter ved dette regime er neuropati og neutropeni .
ugentlig P er en relativt ny strategi til at sænke toksicitet og øge dosisintensiteten og muligvis effektivitet. Et al. har brugt ugentlig P på patienter, der udviklede sig eller forblev stabile på P administreret hver tredje uge og rapporterede, at det kan inducere respons hos 62, 5% af patienterne med lav toksicitet . Akerley har også studeret ugentlig p administration på fase i og Fase II indstillinger . De startede med en p-dosis på 175 mg/m2/uge, 6 hver 8. uge i fase II-forsøget, men de måtte reducere dosis op til 50% på grund af primært neutropeni og neuropati med udvidet behandling. Derfor anbefalede de 150 mg/m2 som den ugentlige dosis af P .
ugentlig dosis af P i kombination med cisplatin eller C var blevet administreret til NSCLC-patienter af Belani et al. . De brugte denne kombination i et multicenter tre arm forsøg hos 401 patienter med fase IIIB og IV sygdom . I dette studie fik P 100 mg/m2 / uge i 3 uger ud af 4 ugers cyklusser i arme i og II med C enten AUC på 6 på dag 1 eller AUC på 2 på dag 1, 8 og 15 af hver af fire 4-ugers cyklusser. Arm III i dette forsøg bestod af P (150 mg/m2) og C (AUC = 2) givet ugentligt i 6 ud af 8 uger i i alt to cyklusser. Større procentdel af patienterne på arm I fik beregnet CT (30% af P og 55% af C) sammenlignet med de andre arme (28-29% af P og 21-22% af C). Patienter på arm i modtog mere end halvdelen af den planlagte C-dosis. Hovedårsagerne til seponering af behandlingen var sygdomsprogression (31%) og bivirkninger (15%). Mediantid til progression og median overlevelsestid var signifikant højere for arm i end arm II for patienter med fase IIIB sygdom. Patienternes præstationsstatus var også statistisk relateret til overlevelsestiderne. Patienter med PS-0/1 havde længere median PFS med behandlingsarm i end arm II, og patienter med PS-2 havde højere median OS med arm i end arm II. Selvom arm I var den lettest tolerable tidsplan mellem de tre arme, blev Grad 3 eller 4 neutropeni observeret hos 22% af de inkluderede patienter. I denne forsøgsbehandlingsarm havde jeg en responsrate på 32%, median TTP på 6,9 måneder, median OS-tid på 11,3 måneder og 1 års overlevelsesrate på 47%. I vores undersøgelse var responsraten 45%, median TTP var 6 måneder, median os-tid var 11 måneder og 1 års overlevelsesrate var 44%. Størstedelen af vores patienter bestod af fase IIIB og IV sygdom, svarende til patientgruppen i Belanis undersøgelse, hvilket resulterede i lignende responsrater og overlevelsesdata . Disse resultater synes også mere effektive end det regime, der gives en gang hver tredje uge af de samme lægemidler .
Vi brugte standarddosis P (225 mg/m2) givet i hver tredje uge og opdelt i to på hinanden følgende uger. C-dosis blev beregnet i henhold til Calvert-formulering med en AUC på 5. Dette er en lavere dosis end den dosis C, der anvendes i andre fase III-forsøg i litteraturen. I vores undersøgelse havde kun 4 patienter (8%) dosisreduktion på 10%, og 16% af patienterne havde behandlingsforsinkelser på 1 uge på grund af bivirkninger. Ifølge disse data har 76% af patienterne modtaget de samlede planlagte doser af lægemidlerne på planlagt dato. To patienter (4%) døde af febril neutropeni på grund af en tre dages forsinkelse i henvisningen til hospitalet efter feberudbruddet > 38 kur, selvom de blev advaret om bivirkningerne af terapien. Det er værd at nævne, at ingen af vores patienter fik nogen kolonistimulerende faktorer.
Vi har vist, at responsen på behandling efter den tredje cyklus af CT var en af de uafhængige prognostiske faktorer, der påvirker OS. Det er allerede blevet rapporteret af Socinski et al. at 4 cyklusser af CT giver den maksimale fordel, som kunne opnås fra CT hos patienter med fase IIIB og IV NSCLC . Smith et al. undersøgte også 3 cyklusser versus 6 cyklusser af CT i den samme gruppe af patienter og viste ikke nogen overlevelsesfordel ved længere behandlingsvarighed . Derudover var der en stigning i bivirkningerne som træthed, kvalme og opkastning hos de patienter, der fik seks kurser.
det er vist, at PC-kombination har relativt mild toksicitetsprofil. Belani et al. observeret i deres fase i-forsøg, at patienter, der modtog PC-kombinationen i hver tredje uge, oplevede mindre alvorlig trombocytopeni end forventet fra C alene. I betragtning af dette fund antydede de, at der var en blodpladebesparende virkning af P på den dosisbegrænsende trombocytopeni-bivirkning af C . Dette fænomen blev også vist af Akerley og Kearns . Akerley rapporterede, at antallet af blodplader steg med 17000/mL/uge med ugentlig p-administration . Belani spekulerede også på mekanismen for denne blodpladebeskyttende virkning og sagde, at det kan involvere en vis ændring af megakaryocytopoiesis eller trombocytopoiesis, hvilket kan resultere i øgede niveauer af endogent thrombopoietin eller andre cytokiner . Kearns et al. foreslået, at tidligere eksponering for P kan undertrykke inhiberingen af blodpladedannelse, som er forbundet med C . Ingen af vores patienter oplevede trombocytopeni under vores CT-behandling med dag 1 og 8 P Med dag 1 C hver tredje uge.
en af de hyppigste bivirkninger under vores behandling var neuropati, men det var normalt mildt (grad 1 eller 2), kun 4% af vores patienter oplevede grad 3 sensorisk neuropati. Grad 3 eller 4 neuropati er rapporteret at være 10-20% i tidsplaner givet hver tredje uge . Belani rapporterede 3-13% af grad 3 eller 4 neuropati, men forekomsten var lavere for arme 1 (P givet ugentligt og C hver fjerde uge) og 2 (P og C begge givet ugentligt), kun henholdsvis 5% og 3%. Dette resultat for arm 1 svarer til neuropatifrekvensen i vores undersøgelse.
udover den reducerede toksicitet øger ugentlig administration af P også lægemidlernes antiangiogene og apoptotiske virkninger. Den metronomiske tidsplan for P er blevet undersøgt bredt i løbet af de sidste par år. P havde vist sig at hæmme endotelcelleproliferation, motilitet, invasivitet og ledningsdannelse både in vitro og In vivo Matrigel assays på en dosisafhængig måde . Belani et al. randomiserede patienter med objektiv respons på ugentlige P-og C-regimer i to arme (vedligeholdelses-og observationsarme). Patienterne blev enten behandlet med ugentlig P (70 mg/m2/uge, 3 uger ud af fire ugers cyklusser) i vedligeholdelsesarmen eller observeret, indtil sygdomsprogression er forekommet. De rapporterede, at vedligeholdelsesarmen blev sammenlignet med observationsarmen og havde en median PFS på henholdsvis 38 uger vs. 29 uger, median OS på henholdsvis 75 uger vs. 60 uger . Selvom der ikke var en statistisk signifikant forskel mellem de to arme, konkluderede forfatterne, at dette kunne være et resultat af lavt antal patienter, der var inkluderet i undersøgelsen (kun 65 patienter i hver arm). Det vides endnu ikke, om disse svar har et antiangiogent grundlag, eller om sådanne svar vil oversætte til en betydelig forlængelse af overlevelsen.
selvom vores undersøgelse er en retrospektiv analyse, er det et af de få manuskripter på denne PC-planlægning i NSCLC i litteraturen.
