L’hyponatrémie est l’anomalie électrolytique la plus fréquente en pratique clinique et a une incidence rapportée de 15 à 30% chez l’adulte.1,2 Il est particulièrement fréquent dans l’insuffisance cardiaque: le registre du Programme Organisé pour Initier un Traitement Salvateur chez les Patients Hospitalisés pour insuffisance cardiaque (OPTIMIZE-HF) a enregistré que 25,3% des 47 647 patients souffrant d’insuffisance cardiaque présentaient une hyponatrémie à l’admission.3 Dans ce registre, les patients atteints d’hyponatrémie présentaient une mortalité accrue à l’hôpital et après le congé et un séjour médian à l’hôpital plus long par rapport à ceux dont les taux de sodium étaient plus élevés. Peu d’études ont évalué le traitement de l’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque. Actuellement, il n’existe pas de lignes directrices sur la manière appropriée de traiter les faibles taux sériques de sodium chez les patients insuffisants cardiaques; le traitement consiste généralement en une restriction hydrique, qui n’a pas été examinée cliniquement dans ce contexte. Les antagonistes des récepteurs de la vasopressine qui augmentent sélectivement l’excrétion d’eau sans soluté par les reins montrent une efficacité dans le traitement de l’hyponatrémie en cas d’insuffisance cardiaque. Cet article traitera des traitements actuels et futurs pour la prise en charge de l’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque.
Classification de l’hyponatrémie
La définition de l’hyponatrémie est la concentration sérique de sodium < 135mmol /l. L’hyponatrémie peut être causée soit par une perte excessive de sodium, appelée hyponatrémie appauvrie, soit par une rétention excessive d’eau, appelée hyponatrémie dilutive.4,5 L’hyponatrémie appauvrie est causée par certains troubles ou médicaments qui produisent une diminution du liquide extracellulaire, entraînant une perte excessive de sels rénaux. L’hyponatrémie dilutive a deux classifications principales: volume extracellulaire normal (euvolémique) ou volume extracellulaire élevé (hypervolémique). L’hyponatrémie euvolémique est définie par une osmolarité sérique de < 270mosm /l et une osmolarité urinaire de 100mosm /l. Il s’agit le plus souvent d’un syndrome d’hormone antidiurétique inappropriée (SIADH) et est associé à une libération élevée d’arginine vasopressine (AVP). L’hyponatrémie hypervolémique est généralement le résultat d’une surcharge hydrique associée à une augmentation de la sécrétion d’AVP, à une cirrhose hépatique avancée, à une maladie rénale ou à une insuffisance cardiaque congestive.6 Dans ces cas, le sodium corporel total est élevé, mais l’eau corporelle totale augmente de manière disproportionnée, provoquant une hyponatrémie et un œdème. Une hyponatrémie sévère peut entraîner un mouvement de l’eau loin du cerveau, provoquant un œdème cérébral et, éventuellement, une hémorragie intracrânienne.
Hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque
Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique (ICC) présentent souvent des signes et des symptômes d’augmentation de la sécrétion d’AVP, et les patients atteints d’insuffisance cardiaque et d’hyponatrémie présentent des taux élevés de neurohormones circulantes — telles que l’angiotensine II, la rénine, les cathécholamines et la vasopressine — par rapport aux patients présentant des taux normaux de sodium.6-8 La libération d’AVP provoque principalement une rétention d’eau dans le conduit collecteur rénal.9,10 Cependant, théoriquement, une augmentation de la sécrétion d’AVP pourrait ajouter à l’insuffisance cardiaque en aggravant le stress de la paroi systolique et diastolique et en stimulant directement l’hypertrophie myocardique. L’CHF provoque une diminution du débit cardiaque et du volume sanguin circulant, ce qui déclenche à son tour une réponse compensatoire visant à préserver la pression artérielle. Cela stimule le corps à retenir à la fois l’eau et le sodium.11,12 De plus, en CHF, la stimulation sympathique est augmentée, provoquant une vasoconstriction rénale.13 Le groupe le plus à risque d’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque est la gériatrie féminine de faible masse corporelle.11
Il est prouvé que les patients souffrant d’insuffisance cardiaque sont plus sensibles aux faibles taux sériques de sodium que la population générale. Une étude a révélé une association significative entre la mortalité hospitalière chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque et des taux de sodium de 135 à 138 mmol / l3, tandis qu’une autre étude a révélé qu’une concentration sérique moyenne de sodium de 138 mmol / l ou moins était un prédicteur de la mortalité due à une défaillance de la pompe chez les patients présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée.14 Par conséquent, il a été suggéré de modifier la définition de l’hyponatrémie chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à un taux sérique de sodium égal ou inférieur à 138 mmol / l.
La valeur pronostique de l’hyponatrémie en ce qui concerne la mortalité chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque a été examinée dans l’Étude d’évaluation de l’Insuffisance cardiaque congestive et de l’Efficacité du cathétérisme de l’Artère pulmonaire (ESCAPE).15 Environ un quart des patients présentaient une hyponatrémie hypervolémique à l’admission.16 L’essai ESCAPE s’est poursuivi pendant 180 jours et a conclu que l’hyponatrémie persistante est un prédicteur indépendant de la mortalité, de l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et du décès. L’hyponatrémie persistante était également associée à des taux plus élevés de ré-hospitalisation en insuffisance cardiaque et à un composite de décès. Par conséquent, les patients présentant une hyponatrémie persistante présentent un risque accru d’événements indésirables par rapport aux patients présentant des taux normaux de sodium, malgré des améliorations cliniques similaires. L’hyponatrémie peut également être un facteur causal de l’insuffisance cardiaque, bien que l’effet clinique ou physiopathologique sur les myocytes cardiaques reste incertain. La détermination de l’hyponatrémie en tant que marqueur ou facteur pathogène de l’insuffisance cardiaque aura un impact significatif sur les implications thérapeutiques et nécessite donc des recherches futures.
Prise en charge de l’hyponatrémie en cas d’insuffisance cardiaque
Thérapie conventionnelle
Les thérapies conventionnelles pour l’hyponatrémie comprennent l’administration de solution saline hypertonique à 3%, de déméclocycline, de lithium et d’urée. Le régime le plus efficace pour la prise en charge de l’insuffisance cardiaque est une combinaison d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, d’antagonistes adrénergiques et de diurétiques de l’anse. À ce jour, il n’existe pas de directives spécifiques pour le traitement de l’hyponatrémie en CHF. Une hyponatrémie hautement symptomatique est peu fréquente dans l’ICC; cependant, si elle survient, elle doit être traitée avec une solution saline hypertonique avec une diurèse établie. L’administration de solution saline est associée à une expansion du volume et est donc déconseillée, sauf dans les cas graves d’ICC. En outre, le traitement des patients souffrant d’insuffisance cardiaque par des diurétiques, y compris la spironolactone, peut ajouter à l’hyponatrémie en augmentant l’excrétion de sodium et en retenant l’eau. L’utilisation de la déméclocycline et de l’urée dans l’ICC hyponatrémique est difficile et peut entraîner une toxicité hépatique et n’est donc pas recommandée. Le traitement le moins toxique et le plus courant chez ces patients est la restriction des liquides. La restriction hydrique implique une réduction de la consommation de tous les liquides: la consommation de liquides non alimentaires doit être réduite à 50 ml / jour de moins que le volume quotidien moyen d’urine. Plusieurs jours de restriction sont nécessaires pour voir les résultats de ce traitement. Actuellement, aucune étude n’a examiné l’innocuité ou la tolérabilité de cette approche dans l’hyponatrémie en CHF.
Antagonistes des récepteurs de la vasopressine
Les antagonistes des récepteurs de l’AVP sont une nouvelle classe de médicaments qui a été développée pour le traitement de l’hyponatrémie et augmente sélectivement l’excrétion d’eau sans soluté par les reins. Les récepteurs AVP sont des récepteurs couplés à la protéine G avec trois sous-types: V1A, V1B et V2. Les deux V1A et V1B activent la phospholipase C, entraînant une augmentation du calcium intracellulaire. Les récepteurs V2 sont situés dans les tubules collecteurs rénaux et l’endothélium vasculaire et médient les effets antidiurétiques de l’AVP. Plusieurs antagonistes de l’AVP ont été développés pour une utilisation dans le traitement de l’hyponatrémie.
Chlorhydrate de Conivaptan
Le Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) a été le premier antagoniste des récepteurs de l’AVP à être approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de l’hyponatrémie euvolémique. Des études en ouvert ont examiné l’utilisation du conivaptan dans l’hyponatrémie hypervolémique et ont montré qu’il augmentait la concentration sérique de sodium.
Le Conivaptan agit spécifiquement sur les récepteurs V1A et V2, provoquant une augmentation de l’excrétion d’eau libre sans augmentation significative de la libération d’électrolytes. Cliniquement, l’effet du conivaptan est d’augmenter la perte d’urine et de normaliser les concentrations de sodium.
Dans une étude en double aveugle basée sur placebo, 162 patients hospitalisés souffrant d’insuffisance cardiaque aiguë ont été randomisés pour recevoir 20 mg de conivaptan par bolus intraveineux suivi d’une perfusion continue de 40, 80 ou 120 mg / jour ou d’un placebo pendant deux jours.17 Les principaux objectifs de l’étude étaient la modification des symptômes respiratoires, de la production d’urine et du poids. Dans tous les bras de conivaptan, il y avait une augmentation significative de la production d’urine et une diminution du poids corporel. L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez cinq patients dans le bras à 120 mg / jour, quatre patients dans le groupe à 80 mg / jour et un patient dans chacun des autres groupes. La plupart des effets indésirables rencontrés étaient dus à des réactions au site de perfusion. En général, le conivaptan s’est avéré bien toléré et était hémodyamiquement sûr chez les patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë.
Le conivaptan par voie orale a été comparé au placebo dans un essai de cinq jours chez 74 patients présentant une hyponatrémie hypervolémique ou euvolémique. Le conivaptan s’est avéré significativement plus efficace que le placebo pour augmenter la concentration sérique de sodium, et une relation dose–effet claire a été notée. Aucun effet indésirable grave n’est survenu dans l’un ou l’autre groupe; cependant, la constipation, les maux de tête et l’hypotension étaient plus fréquents dans les bras du conivaptan. Les auteurs ont conclu que le conivaptan oral fournit une méthode ciblée pour bloquer les récepteurs AVP et augmenter l’excrétion urinaire sans électrolyte, permettant à la concentration de sodium d’augmenter rapidement et en toute sécurité. Cependant, il a également été démontré que le conivaptan oral entraînait une diminution significative du métabolisme des médicaments traités par le cytochrome P450 3A4, entraînant une augmentation de l’exposition systémique de ces médicaments. Ces résultats ont stoppé le développement de la forme orale du conivaptan.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) est un antagoniste oral non peptidique du développement qui bloque la liaison de l’AVP aux récepteurs V2 pour induire l’excrétion de l’eau sans électrolyte.19 Le tolvaptan semble augmenter le flux sanguin rénal, diminuer les maladies vasculaires rénales et améliorer la filtration glomérulaire chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.20 Chez les patients insuffisants cardiaques, le tolvaptan a réduit le poids corporel et l’œdème par rapport au placebo, sans effets secondaires indésirables et sans modification des taux d’électrolytes sériques.21
L’Impact thérapeutique Aigu et chronique d’un antagoniste de la vasopressine dans un essai sur l’insuffisance cardiaque congestive a comparé des doses de tolvaptan une fois par jour de 30, 60 et 90 mg avec un placebo jusqu’à 60 jours.22 Le traitement au tolvaptan a entraîné une perte de volume nette non dose-dépendante plus élevée que le placebo et une augmentation soutenue des taux de sodium chez les patients hyponatrémiques. Il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes dans l’aggravation de l’insuffisance cardiaque, bien que l’analyse post hoc ait montré que la mortalité à 60 jours était plus faible chez les patients traités par le tolvaptan présentant un dysfonctionnement rénal ou une congestion systémique sévère.
L’efficacité de l’antagonisme de la vasopressine dans l’essai sur l’insuffisance cardiaque (EVEREST) était une étude à grande échelle évaluant le tolvaptan en plus d’un traitement intraveineux standard chez des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque décompensée aiguë (ADHF) suivie d’un traitement quotidien au tolvaptan après la sortie.23,24 L’essai a randomisé 4 133 patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe 3-4 de la New York Heart Association (NYHA) et d’une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40% qui avaient présenté une exacerbation aiguë de l’ICC au cours des 48 dernières heures au tolvaptan ou au placebo en plus des médicaments standard. Bien qu’il n’y ait pas eu de différence significative entre les groupes tolvaptan et placebo en ce qui concerne la mortalité toutes causes confondues ou un composite de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation en insuffisance cardiaque, au cours d’un suivi médian d’environ 10 mois, les patients du groupe tolvaptan ont perdu beaucoup plus de poids (une mesure de la perte de liquide). De plus, le traitement au tolvaptan a été associé à une amélioration des taux sériques de sodium chez les patients présentant une hyponatrémie. Ces données suggèrent que les antagonistes des récepteurs de l’AVP pourraient jouer un rôle dans la prise en charge des patients atteints d’ADHF et de surcharge volumique.
Le tolvaptan a également été étudié en ambulatoire chez 223 patients présentant une hyponatrémie euvolémique ou hypervolémique.Le Tolvaptan 25 a été administré à raison de 15 mg par jour; la dose a été augmentée à 30 mg et finalement à 60 mg si les concentrations sériques de sodium n’augmentaient pas suffisamment. Après les quatre premiers jours de l’étude, les concentrations sériques de sodium du groupe tolvaptan avaient augmenté par rapport au groupe placebo, et cette différence s’est poursuivie tout au long des 30 jours complets. La semaine suivant l’arrêt du tolvaptan, l’hyponatrémie est revenue chez tous les patients. Les effets secondaires associés au tolvaptan comprenaient une soif accrue, une bouche sèche et une miction accrue.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) est un antagoniste de l’AVP compétitif, non peptidique, oral de développement qui cible sélectivement le récepteur V2. Le Lixivaptan agit en provoquant une diminution de la réabsorption rénale de l’eau et en réduisant l’osmolalité urinaire sans affecter les concentrations sériques de sodium ou d’autres électrolytes. L’effet du lixivaptan a été examiné chez 42 patients présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée dans un essai randomisé contrôlé par placebo en double aveugle.26 Après une privation de liquide pendant la nuit, les patients ont reçu un placebo en simple aveugle au début de l’étude et un médicament de l’étude en double aveugle (placebo ou lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, ou 400mg) le premier jour. Cela a été suivi d’une restriction hydrique continue pendant quatre heures, puis 20 heures avec un apport hydrique ad libitum. Dans cette étude, les patients ont présenté une augmentation liée à la dose du débit urinaire et de l’excrétion sans soluté. Aucune diminution de la fonction rénale ou de l’activation neurohormonale n’a été notée. Ces résultats suggèrent un rôle de l’AVP dans la rétention d’eau chez les patients insuffisants cardiaques et démontrent le potentiel du lixivaptan pour le traitement de la rétention d’eau. Les résultats confirment également l’utilisation du lixivaptan dans l’hyponatrémie et sont comparables aux résultats antérieurs chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque.27
Un essai de phase III du lixivaptan chez 650 patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aggravée a été lancé au début de 2008. Le traitement de l’HyponatrÉmie à base de LixivAptan dans l’essai d’évaluation des patients cardiaques de classe III / IV de la NYHA (BALANCE) est une étude multicentrique, contrôlée par placebo et en double aveugle qui se déroulera en Europe et aux États-Unis. Le principal objectif de l’étude est d’évaluer la sécurité et l’efficacité du lixivaptan dans l’augmentation de la concentration sérique de sodium chez les patients insuffisants cardiaques atteints d’hyponatrémie. On espère que les résultats de cette étude confirmeront le potentiel du lixivaptan pour répondre aux besoins non satisfaits des patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
Autres Antagonistes expérimentaux des récepteurs de la vasopressine
Le Satavaptan (sanofi-aventis) est un antagoniste sélectif des récepteurs de la vasopressine V2 non peptidique, disponible par voie orale. L’agent est actuellement en développement pour l’hyponatrémie dilutive euvolémique et hypervolémique associée au SIADH et à l’ascite dans la cirrhose du foie. Chez les patients atteints de SIADH, le satavaptan a montré un avantage significatif par rapport au placebo en termes d’augmentation des taux sériques de sodium par rapport à l’inclusion (79 et 83% de répondeurs dans les bras satavaptan contre 13% de répondeurs dans le bras placebo). Aucun événement indésirable grave lié au médicament n’a été enregistré.28
Résumé
L’hyponatrémie est l’anomalie électrolytique la plus fréquente en pratique clinique et il a été démontré qu’elle était présente chez un quart des patients admis en insuffisance cardiaque. Le traitement de l’insuffisance cardiaque par hyponatrémie a été difficile avec les options thérapeutiques actuelles. La restriction hydrique est le traitement le plus couramment utilisé, mais elle est imprévisible et n’a pas été étudiée cliniquement dans ce contexte. Une nouvelle classe de médicaments, les antagonistes des récepteurs de la vasopressine, pourrait offrir une option de traitement plus efficace pour les patients insuffisants cardiaques atteints d’hyponatrémie. Il a été démontré que le conivaptan, le tolvaptan et le lixivaptan ciblent tous les récepteurs de l’arginine vasopressine et augmentent la perte d’urine sans électrolyte, provoquant ainsi une augmentation de la concentration sérique de sodium. Parmi ceux-ci, seul le conivaptan pour injection est actuellement autorisé, bien que les versions orales du tolvaptan et du lixivaptan fassent l’objet d’une évaluation clinique à un stade avancé. D’autres études à long terme sont nécessaires pour évaluer tout le potentiel de cette classe de médicaments dans le traitement de l’hyponatrémie dans l’insuffisance cardiaque.
