Hyponatremia on kliinisessä käytännössä yleisin elektrolyyttinen poikkeavuus, ja sitä on raportoitu esiintyvän 15-30% aikuisilla.1,2 se on erityisen yleistä sydämen vajaatoiminta: järjestetty ohjelma aloittaa elämää säästävä hoito potilailla sairaalaan sydämen vajaatoiminta (OPTIMIZE-HF) rekisterin kirjattu, että 25.3% 47,647 sydämen vajaatoiminta potilailla oli hyponatremia ottamista.3 Tässä rekisterissä hyponatremiapotilaiden kuolleisuus sairaalassa ja kotiutuksen jälkeen oli lisääntynyt ja mediaani sairaalassa olon pitempi verrattuna potilaisiin, joilla oli korkeampi natriumpitoisuus. Harvassa tutkimuksessa on arvioitu hyponatremian hoitoa sydämen vajaatoiminnassa. Tällä hetkellä ei ole olemassa ohjeita siitä, miten käsitellä alhaisia seerumin natriumpitoisuuksia sydämen vajaatoimintapotilailla; hoito koostuu yleensä nesterajoituksesta, jota ei ole kliinisesti tutkittu tässä tilanteessa. Vasopressiinireseptoriantagonistit, jotka selektiivisesti lisäävät liuenneen veden erittymistä munuaisten kautta, osoittavat olevansa tehokkaita sydämen vajaatoiminnan hyponatremian hoidossa. Tässä asiakirjassa käsitellään nykyisiä ja tulevia hoitoja hyponatremian hallintaan sydämen vajaatoiminnassa.

hyponatremian luokitus

hyponatremian määritelmä on seerumin natriumpitoisuus <135mmol / l. Hyponatremia voi johtua joko liiallisesta natriumin menetyksestä, jota kutsutaan depletionaaliseksi hyponatremiaksi, tai liiallisesta veden pidättymisestä, jota kutsutaan laimentavaksi hyponatremiaksi.4,5 Depletionaalinen hyponatremia johtuu tietyistä häiriöistä tai lääkkeistä, jotka tuottavat solunulkoisen nesteen vähenemistä, mikä johtaa munuaisten suolojen liialliseen menetykseen. Laimentavalla hyponatremialla on kaksi ensisijaista luokittelua: normaali solunulkoinen tilavuus (euvoleeminen) tai kohonnut solunulkoinen tilavuus (hypervoleeminen). Euvoleeminen hyponatremia määritellään seerumin osmolaarisuudella <270mosm/l ja virtsan osmolaarisuudella 100mosm/l. se on yleisimmin epäsopivan antidiureettisen hormonin (SIADH) oireyhtymä ja siihen liittyy kohonnut arginiinin vasopressiinin (AVP) vapautuminen. Hypervoleeminen hyponatremia on yleensä seurausta nesteen ylikuormituksesta, joka liittyy kohonneeseen AVP-eritykseen, pitkälle edenneeseen maksakirroosiin, munuaissairauteen tai kongestiiviseen sydämen vajaatoimintaan.6 näissä tapauksissa koko kehon natrium on koholla, mutta koko kehon vesi on lisääntynyt suhteettomasti, aiheuttaen hyponatremiaa ja turvotusta. Vaikea hyponatremia voi johtaa veden liikkeeseen pois aivoista, aiheuttaen aivojen turvotusta ja mahdollisesti kallonsisäistä verenvuotoa.

Hyponatremia sydämen vajaatoiminnassa

kroonista sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla esiintyy usein merkkejä ja oireita AVP: n erityksen lisääntymisestä, ja sekä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla että hyponatremiaa sairastavilla potilailla verenkierrossa olevien neurohormonien—kuten angiotensiini II: n, reniinin, katekkolamiinien ja vasopressiinin—pitoisuudet ovat koholla verrattuna potilaisiin, joiden natriumpitoisuus on normaali.6-8 AVP: n vapautuminen aiheuttaa ensisijaisesti nesteen kertymistä munuaisten keräyskanavaan.9,10 teoreettisesti AVP: n erityksen lisääntyminen voisi kuitenkin lisätä sydämen vajaatoimintaa pahentamalla systolista ja diastolista seinärasitusta ja stimuloimalla suoraan sydänlihaksen hypertrofiaa. CHF aiheuttaa sydämen tuotannon ja verenkierron määrän vähenemistä, mikä puolestaan laukaisee kompensoivan vasteen, jolla pyritään säilyttämään verenpaine. Tämä stimuloi kehoa säilyttämään sekä vettä että natriumia.11, 12 lisäksi CHF: ssä sympaattinen stimulaatio lisääntyy aiheuttaen munuaisten vasokonstriktiota.13 sydämen vajaatoiminnan hyponatremian riski on suurin naisgeriatrikoilla, joiden painoindeksi on alhainen.

on näyttöä siitä, että sydämen vajaatoimintaa sairastavat potilaat ovat herkempiä alhaisille seerumin natriumpitoisuuksille kuin muut potilaat. Eräässä tutkimuksessa havaittiin merkittävä yhteys sydämen vajaatoimintapotilaiden sairaalakuolleisuuden ja natriumpitoisuuden 135-138mmol/l välillä,3 kun taas toisessa tutkimuksessa havaittiin, että seerumin keskimääräinen natriumpitoisuus 138mmol/l tai vähemmän ennusti pumpun vajaatoiminnasta johtuvaa kuolleisuutta potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen sydämen vajaatoiminta.Siksi on ehdotettu, että sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hyponatremian määritelmää muutettaisiin siten, että seerumin natriumtaso olisi 138mmol/l tai pienempi.

hyponatremian prognostista arvoa sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden kuolleisuuden osalta tutkittiin kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan ja Keuhkovaltimokatetroinnin tehokkuuden (ESCAPE) arviointitutkimuksessa.15 noin neljäsosalla potilaista todettiin hypervoleeminen hyponatremia sisäänottohetkellä.16 PAKOKOE jatkui 180 päivää ja siinä todettiin, että jatkuva hyponatremia on itsenäinen kuolleisuuden, sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon ja kuoleman ennustaja. Jatkuva hyponatremia liittyi myös suurempaan sydämen vajaatoiminnan uudelleen sairaalahoitoon ja yhdistettyyn kuolemaan. Tästä syystä potilailla, joilla on jatkuva hyponatremia, on suurempi haittavaikutusten riski verrattuna potilaisiin, joiden natriumpitoisuus on normaali, huolimatta muuten samanlaisesta kliinisestä paranemisesta. Hyponatremia voi olla myös sydämen vajaatoiminnan aiheuttava tekijä, joskin kliininen tai patofysiologinen vaikutus sydämen myosyytteihin jää epäselväksi. Hyponatremian määrittämisellä sydämen vajaatoiminnan merkkiaineena tai patogeenisenä tekijänä on merkittävä vaikutus terapeuttisiin vaikutuksiin, minkä vuoksi se edellyttää tulevia tutkimuksia.

hyponatremian hoito sydämen vajaatoiminnassa

tavanomainen hoito

tavanomaisia hyponatremian hoitomuotoja ovat hypertonisen 3-prosenttisen keittosuolaliuoksen, demeklosykliinin, litiumin ja urean antaminen. Tehokkain hoito sydämen vajaatoiminnan hallintaan on angiotensiinikonvertaasin estäjien, adrenergisten antagonistien ja loop-diureettien yhdistelmä. Tähän mennessä ei ole erityisiä ohjeita hyponatremian hoitoon CHF: ssä. Erittäin oireinen hyponatremia on melko harvinaista CHF: ssä; jos sitä kuitenkin esiintyy, sitä tulee hoitaa hypertonisella keittosuolaliuoksella, jolla on vakiintunut diureesi. Keittosuolaliuoksen antoon liittyy tilavuuden kasvu, joten se ei ole suositeltavaa lukuun ottamatta vaikeita CHF-tapauksia. Lisäksi sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden hoito diureeteilla, mukaan lukien spironolaktoni, voi lisätä hyponatremiaa lisäämällä natriumin eritystä ja pidättämällä vettä. Demeklosykliinin ja urean käyttö hyponatremisessa CHF: ssä on vaikeaa ja voi aiheuttaa maksatoksisuutta, minkä vuoksi sitä ei suositella. Vähiten myrkyllinen ja yleisin hoito näillä potilailla on nesterajoitus. Nesteen rajoittaminen liittyy vähentää saanti kaikista nesteistä: non-food nesteen saanti olisi vähennettävä 50 ml/vrk vähemmän kuin keskimääräinen päivittäinen virtsan määrä. Useiden päivien rajoitus on tarpeen nähdä tuloksia tästä hoidosta. Tällä hetkellä yhdessäkään tutkimuksessa ei ole tutkittu Tämän lähestymistavan turvallisuutta tai siedettävyyttä hyponatremiassa CHF: ssä.

Vasopressiinireseptoriantagonistit

AVP-reseptoriantagonistit ovat uusi lääkeryhmä, joka on kehitetty hyponatremian hoitoon ja lisää selektiivisesti liuenneen veden erittymistä munuaisten kautta. AVP-reseptorit ovat G-proteiinikytkentäisiä reseptoreita, joilla on kolme alatyyppiä: V1A, V1B ja V2. Sekä V1A että V1B aktivoivat fosfolipaasi C: tä, jolloin solunsisäinen kalsium lisääntyy. V2-reseptorit sijaitsevat munuaisia keräävissä tubuluksissa ja verisuonten endoteelissa ja välittävät AVP: n antidiureettisia vaikutuksia. Hyponatremian hoitoon on kehitetty useita AVP-antagonisteja.

Conivaptaanihydrokloridi

Conivaptaani (Vaprisol, Astellas Pharma) oli ensimmäinen AVP-reseptoriantagonisti, jonka Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) hyväksyi euvoleemisen hyponatremian hoitoon. Avoimissa tutkimuksissa on tutkittu conivaptaanin käyttöä hypervoleemisessa hyponatremiassa ja havaittu sen lisäävän seerumin natriumpitoisuutta.

konivaptaani vaikuttaa erityisesti V1A-ja V2-reseptoreihin aiheuttaen vapaan veden erityksen lisääntymistä ilman, että elektrolyyttien vapautuminen lisääntyy merkittävästi. Kliinisesti konivaptaanin vaikutus lisää virtsahävikkiä ja normalisoi natriumpitoisuuksia.

lumelääkepohjaisessa kaksoissokkotutkimuksessa 162 akuuttia sydämen vajaatoimintaa sairastavaa sairaalahoitopotilasta satunnaistettiin saamaan conivaptaania 20 mg boluksena laskimoon ja sen jälkeen jatkuvana infuusiona 40, 80 tai 120 mg / vrk tai lumelääkettä kahden päivän ajan.17 tutkimuksen ensisijaiset päätepisteet olivat muutos hengitystieoireissa, virtsanerityksessä ja painossa. Kaikissa conivaptaani-ryhmissä virtsaneritys lisääntyi merkittävästi ja paino laski. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti viisi potilasta 120 mg / vrk ryhmässä, neljä potilasta 80 mg/vrk ryhmässä ja yksi potilas kussakin muussa ryhmässä. Useimmat havaitut haittavaikutukset johtuivat infuusiokohdan reaktioista. Yleensä conivaptaanin todettiin olevan hyvin siedetty ja hemodyamisesti turvallinen potilaille, joilla oli akuutti sydämen vajaatoiminta.

oraalista konivaptaania verrattiin lumelääkkeeseen viiden päivän tutkimuksessa, johon osallistui 74 hypervoleemista tai euvoleemista hyponatremiaa sairastavaa potilasta. Conivaptaanin havaittiin olevan merkitsevästi tehokkaampi kuin lumelääke seerumin natriumpitoisuuden nostamisessa, ja havaittiin selkeä annos–vastesuhde. Vakavia haittavaikutuksia ei esiintynyt kummassakaan ryhmässä, mutta ummetus, päänsärky ja hypotensio olivat yleisempiä conivaptaaniryhmissä. Kirjoittajat päättelivät, että oraalinen konivaptaani tarjoaa kohdennetun menetelmän AVP-reseptorien estämiseen ja elektrolyyttittömän virtsan erityksen lisäämiseen, jolloin natriumpitoisuus kasvaa nopeasti ja turvallisesti. Suun kautta annetun konivaptaanin osoitettiin kuitenkin myös vähentävän merkittävästi sytokromi P450 3A4: n kautta käsiteltyjen lääkkeiden metaboliaa, mikä johti näiden lääkkeiden systeemisen altistuksen lisääntymiseen. Nämä havainnot ovat pysäyttäneet konivaptaanin oraalisen muodon kehityksen.18

Tolvaptaani

Tolvaptaani (Otsuka Inc.) on oraalinen, ei-peptidiantagonisti, joka estää AVP: n sitoutumisen V2-reseptoreihin ja indusoi elektrolyyttittömän veden erittymisen.Tolvaptaani näyttää lisäävän munuaisten verenkiertoa, vähentävän munuaisten verisuonitautia ja parantavan glomerulussuodatusta sydämen vajaatoimintapotilailla.20 sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla tolvaptaani vähensi potilaan painoa ja edeemaa lumelääkkeeseen verrattuna ilman haitallisia sivuvaikutuksia eikä seerumin elektrolyyttitasojen muutosta.21

Vasopressiiniantagonistin akuuttia ja kroonista terapeuttista vaikutusta kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan tutkimuksessa verrattiin 30, 60 ja 90 mg: n tolvaptaaniannoksia kerran vuorokaudessa lumelääkkeeseen enintään 60 päivän ajan.Tolvaptaanihoito johti suurempaan annoksesta riippumattomaan nettovolyymin menetykseen kuin lumelääke ja natriumpitoisuuden jatkuvaan nousuun hyponatremiapotilailla. Ryhmien välillä ei havaittu merkitsevää eroa sydämen vajaatoiminnan pahenemisessa, vaikka post hoc-analyysi osoitti, että 60 päivän kuolleisuus oli vähäisempää tolvaptaanihoitoa saaneilla potilailla, joilla oli munuaisten toimintahäiriö tai vaikea systeeminen verekkyys.

Vasopressiiniantagonismin teho sydämen Vajaatoimintatutkimuksessa (EVEREST) oli laaja tutkimus, jossa arvioitiin tolvaptaania tavanomaisen laskimonsisäisen hoidon lisäksi potilailla, jotka olivat sairaalahoidossa akuutin dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan (ADHF) vuoksi ja joita seurasi päivittäinen tolvaptaanihoito kotiuttamisen jälkeen.23, 24 tutkimuksessa satunnaistettiin 4 133 potilasta, joilla oli New York Heart Associationin (NYHA) luokan 3-4 sydämen vajaatoiminta ja vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <40%, joilla oli todettu sydämen sydämen vajaatoiminnan akuutti paheneminen viimeisten 48 tunnin aikana tolvaptaanille tai lumelääkkeelle tavanomaisten lääkkeiden lisäksi. Vaikka tolvaptaani-ja plaseboryhmien välillä ei havaittu merkitsevää eroa kokonaiskuolleisuuden tai sydän-ja verisuonitautikuolemien tai sydämen vajaatoiminnan sairaalahoidon suhteen, tolvaptaaniryhmän potilaat laihtuivat keskimäärin noin 10 kuukautta kestäneen seurannan aikana merkitsevästi enemmän (nestehukan mitta). Lisäksi tolvaptaanihoitoon liittyi seerumin natriumpitoisuuden suureneminen hyponatremiaa sairastavilla potilailla. Nämä tiedot viittaavat siihen, että AVP-reseptoriantagonisteilla voi olla merkitystä ADHF-ja volyymikuormituspotilaiden hoidossa.

tolvaptaania tutkittiin myös avohoidossa 223 potilaalla, joilla oli euvoleeminen tai hypervoleeminen hyponatremia.Annos nostettiin 30 mg: aan ja lopulta 60 mg: aan, jos seerumin natriumpitoisuus ei noussut riittävästi. Neljän ensimmäisen tutkimuspäivän jälkeen tolvaptaaniryhmässä seerumin natriumpitoisuudet olivat suurentuneet plaseboryhmään verrattuna, ja tämä ero jatkui koko 30 päivän ajan. Tolvaptaanihoidon lopettamisen jälkeisellä viikolla hyponatremia uusiutui kaikilla potilailla. Tolvaptaaniin liittyviä haittavaikutuksia olivat lisääntynyt jano, suun kuivuminen ja lisääntynyt virtsaaminen.

Liksivaptaani

Liksivaptaani (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) on oraalinen, ei-peptidinen, kilpaileva AVP-antagonisti, joka kohdistuu selektiivisesti V2-reseptoriin. Liksivaptaani vaikuttaa vähentämällä munuaisten veden uudelleenabsorptiota ja vähentämällä virtsan osmolaliteettia vaikuttamatta natrium-tai muihin elektrolyyttipitoisuuksiin seerumissa. Liksivaptaanin vaikutusta tutkittiin 42 potilaalla, joilla oli lievä tai keskivaikea sydämen vajaatoiminta lumekontrolloidussa satunnaistetussa kaksoissokkotutkimuksessa.26 yön yli kestäneen nestevajauksen jälkeen potilaille annettiin lähtötilanteessa yksisokkeista lumelääkettä ja kaksoissokkoutettua tutkimuslääkitystä (lumelääkettä tai liksivaptaania). 10, 30, 75, 150, 250, tai 400 mg) ensimmäisenä päivänä. Tätä seurasi jatkuva nesteen rajoittaminen neljä tuntia ja sen jälkeen 20 tuntia ad libitum-nesteen nauttimisella. Tässä tutkimuksessa potilailla havaittiin annosriippuvainen virtsan virtauksen ja soluttoman erittymisen lisääntyminen. Munuaistoiminnan heikkenemistä tai neurohormonaalista aktivaatiota ei havaittu. Nämä tulokset viittaavat AVP: n rooliin sydämen vajaatoimintapotilaiden vedenpidätyksessä ja osoittavat, että liksivaptaani on tehokas vedenpidätyskyvyn hoidossa. Tulokset tukevat myös liksivaptaanin käyttöä hyponatremiassa ja ovat verrattavissa aiempiin löydöksiin sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla.

vuoden 2008 alussa aloitettiin faasin III tutkimus, jossa liksivaptaania annettiin 650 potilaalle, jotka olivat sairaalahoidossa sydämen vajaatoiminnan pahenemisen vuoksi. Hyponatremian hoito Lixivaptaanilla NYHA class III / IV Cardiac patient Evaluation (BALANCE)-tutkimuksessa on lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, joka toteutetaan Euroopassa ja Yhdysvalloissa. Tutkimuksen ensisijaisena päätepisteenä on arvioida liksivaptaanin turvallisuutta ja tehoa seerumin natriumpitoisuuden lisäämisessä sydämen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, joilla on hyponatremia. Tämän tutkimuksen tulosten toivotaan vahvistavan liksivaptaanin mahdollisuudet vastata sydämen vajaatoimintaa sairastavien potilaiden täyttämättömiin tarpeisiin.

muut tutkittavat Vasopressiinireseptoriantagonistit

Satavaptaani (sanofi-aventis) on selektiivinen suun kautta annettava ei-peptidinen vasopressiini V2-reseptoriantagonisti. Aine on tällä hetkellä kehitteillä euvoleemiseen ja hypervoleemiseen laimentavaan hyponatremiaan, joka liittyy SIADH-ja askites-maksakirroosiin. SIADH-potilailla satavaptaani oli merkitsevästi parempi kuin lumelääke, sillä se nosti seerumin natriumpitoisuutta lähtötasosta (satavaptaaniryhmässä 79% ja 83% vasteen saaneista verrattuna lumelääkeryhmässä 13% vasteen saaneisiin). Huumeisiin liittyviä vakavia haittatapahtumia ei tilastoitu.

Yhteenveto

Hyponatremia on kliinisessä käytännössä yleisin elektrolyyttinen poikkeavuus, ja sitä on osoitettu esiintyvän neljäsosalla sydämen vajaatoimintaa sairastavista potilaista. Sydämen vajaatoiminnan hoito hyponatremialla on ollut haastavaa nykyisillä hoitovaihtoehdoilla. Nesteen rajoittaminen on yleisimmin käytetty hoito, mutta on arvaamaton, eikä sitä ole tutkittu kliinisesti tässä tilanteessa. Uusi lääkeryhmä, vasopressiinireseptoriantagonistit, voi tarjota tehokkaamman hoitovaihtoehdon sydämen vajaatoimintaa sairastaville potilaille, joilla on hyponatremia. Conivaptaanin, tolvaptaanin ja liksivaptaanin on kaikkien osoitettu kohdistavan arginiinin vasopressiinireseptoreihin ja lisäävän elektrolyyttitöntä virtsanhukkaa, mikä aiheuttaa seerumin natriumpitoisuuden nousua. Näistä vain conivaptaani injektiota varten on tällä hetkellä myyntilupa, vaikka tolvaptaanin ja liksivaptaanin suun kautta otettavat versiot ovat myöhäisvaiheen kliinisessä arvioinnissa. Tarvitaan lisää pitkäaikaisia tutkimuksia tämän lääkeryhmän täyden potentiaalin arvioimiseksi hyponatremian hoidossa sydämen vajaatoiminnassa.