Résumé

But. Comparer l’incidence des nausées, des vomissements et de l’hypotension artérielle entre la carbétocine et l’ocytocine pour prévenir les hémorragies après une césarienne (CS). Méthode. Un essai contrôlé randomisé chez des femmes enceintes à terme subissant une CS planifiée. Les groupes ont été randomisés en carbétocine ou en ocytocine. La pression artérielle (TA), la fréquence cardiaque, la présence de nausées / vomissements et le besoin de vasopresseurs ont été évalués tout au long de la chirurgie. Les taux d’hémoglobine et d’hématocrite préopératoires et postopératoires ont été comparés. Résultat. Cinquante-huit femmes ont été randomisées (carbétocine; ocytocine). Les deux médicaments ont eu un effet hypotenseur, différence de TA pour la carbétocine par rapport à l’ocytocine: systolique (14,4 ± 2,4 mmHg contre 8,5 ± 1,8 mmHg); diastolique (7,8 ± 1,6 mmHg contre 8,9 ± 3,0 mmHg) sans différence significative entre les médicaments (et). Les deux groupes avaient des besoins similaires en vasopresseurs. La présence de nausées n’était pas rare, mais la différence n’était pas statistiquement significative (). La perte de sang moyenne était légèrement inférieure dans le groupe des carbétocines, mais n’était pas statistiquement significative (). Conclusion. Dans la CS planifiée, une incidence clinique significative possible de nausées après la carbétocine a été notée, mais cela n’était pas statistiquement significatif. Il n’y avait aucune différence concernant la TA, la fréquence cardiaque, le besoin de vasopresseur et la perte de sang. L’étude a été enregistrée dans l’International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).

1. Introduction

L’hémorragie post-partum (HPP) constitue une cause majeure de morbidité et de mortalité maternelles et complique environ 6 % des accouchements. La cause la plus fréquente de l’HPP est l’atonie utérine, contribuant jusqu’à 80% des cas. Entre autres, la césarienne (CS) est un facteur de risque bien connu de l’HPP et il est conseillé d’administrer systématiquement des agents utérotoniques immédiatement après l’extraction du fœtus.

Actuellement, l’ocytocine est le plus fréquemment utilisée comme agent de premier choix après une césarienne. En raison de sa courte demi-vie (4 à 10 minutes), il nécessite une administration continue ou fréquemment répétée. Plus récemment, la carbétocine a été développée en tant qu’agoniste de l’ocytocine à action prolongée et lorsqu’elle est administrée, elle entraîne une contraction utérine prolongée. Dans une revue systématique et une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés, la carbétocine est associée à un besoin réduit d’agents utérotoniques supplémentaires, mais aucune différence n’est notée pour l’HPP, l’HPP sévère, la perte de sang moyenne estimée ou les effets indésirables. Différents effets secondaires, notamment des nausées, des vomissements ou une hypotension artérielle entraînant éventuellement des étourdissements ou même une syncope, n’ont été étudiés que comme paramètres secondaires d’essais contrôlés randomisés. Étant donné que la carbétocine est une version modifiée de l’ocytocine, il faut s’attendre à ce que les effets secondaires possibles soient similaires. L’hypotension, un effet secondaire hémodynamique important, a été décrite en utilisant à la fois l’ocytocine et la carbétocine. En comparant la carbétocine à l’ocytocine à faible dose, les effets secondaires hémodynamiques semblent comparables dans les deux groupes. Aucune différence d’hypotension n’a été notée entre les différentes doses de 20 à 100 µg de carbétocine et généralement une hypotension est notée chez 40 à 55%.

Dans cet essai, nous visons à comparer les effets indésirables les plus fréquents de la carbétocine et de l’ocytocine, c’est-à-dire des nausées, des vomissements et des bouffées vasomotrices lors d’une césarienne primaire non compliquée et l’effet hémodynamique. Nous émettons l’hypothèse que les deux médicaments auront des effets comparables.

2. Méthodes

2.1. Conception de l’étude

Le protocole de l’étude a déjà été publié. En bref, dans cet essai randomisé à centre unique, en double aveugle, deux bras d’intervention actifs sont comparés, l’un avec la carbétocine et l’autre avec l’ocytocine. Les participants sont assignés au hasard à la suite d’une procédure de randomisation simple dans un rapport de 1: 1 à l’un des deux groupes de traitement. Une liste de randomisation générée par ordinateur a été générée à l’aide de SPSS21. Le médicament a été préparé par une sage-femme ne traitant pas le patient pour s’assurer que le patient, le gynécologue, l’anesthésiste et la sage-femme cliniquement responsable du patient sont aveuglés pour le médicament. L’étude a eu lieu à l’Hôpital universitaire d’Anvers (UZA), en Belgique. Les participants ont été recrutés dans le service d’accouchement au moment où ils sont arrivés à l’hôpital pour un accouchement par césarienne prévu. Les femmes ayant une grossesse unique subissant une césarienne planifiée à terme (≥37 semaines) sous anesthésie spinale/ épidurale combinée ont toutes été incluses. Les femmes souffrant de troubles médicaux pouvant influencer les mesures des résultats (nausées, vomissements et hypotension) ont été exclues: diabète, hypertension préexistante, prééclampsie, hypertension gestationnelle et maladies gastro-intestinales connues. Le Comité de recherche et d’éthique de l’Hôpital Universitaire d’Anvers a approuvé le protocole d’étude (numéro belge: D300201110299), et le consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets. L’étude a été enregistrée dans l’International Journal of Clinical Trials sous le numéro ISRCTN 95504420 (février 2017).

2.2. Intervention

Le groupe témoin a reçu la dose standard d’ocytocine (Syntocinon, Sigma-Tau, Rome, Italie) utilisée dans notre hôpital, 5 UI (Unités internationales) d’ocytocine dans 10 ml de NaCl 0.9% en 3 minutes suivi de 10 UI d’ocytocine dans 1000 ml de cristalloïde (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgique) en 24 heures. Le groupe d’étude a reçu 100 µg de carbétocine (Pabal®, Ferring NV, Alost, Belgique) en dose unique dans 10 ml de NaCl 0,9% en 3 minutes suivi de 1000 ml de cristalloïde (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgique) en 24 heures. Tous les patients ont subi une intervention chirurgicale en utilisant la même technique standardisée de Joel-Cohen pour la césarienne que celle généralement utilisée dans notre hôpital. Les patients ont reçu de la phényléphrine ou de l’éphédrine en bolus (selon la fréquence cardiaque) lorsque la pression artérielle systolique (TA) a chuté de plus de 10% par rapport à la valeur initiale ou à la TA systolique < 100 mmHg.

2.3. Résultats

2.3.1. Les résultats primaires

Les nausées et les vomissements ont été évalués toutes les trois minutes avec l’échelle suivante: 0 = pas de nausées et pas de vomissements; 1 = nausées légères et pas de vomissements; 2 = nausées modérées et pas de vomissements; 3 = nausées et vomissements sévères. Le rinçage a été noté comme présent ou absent. La fréquence cardiaque et la TA sont mesurées toutes les trois minutes à partir de l’administration de l’anesthésie jusqu’à la fin de la chirurgie.

2.3.2. Résultats secondaires

Comme résultats secondaires, la différence d’hémoglobine et d’hématocrite prise 24 à 2 heures avant l’intervention et 48 heures après l’enregistrement de l’intervention. Cela sert de substitut à la quantité totale de sang perdue et à l’hémorragie post-partum. En outre, le besoin d’utérotoniques supplémentaires a été noté. Secondaire à l’effet hémodynamique, le besoin de médicaments vasopressifs a été documenté.

2.4. Analyse statistique

L’analyse est réalisée selon l’intention de traiter et par protocole. Nous avons calculé que 150 patients par groupe fourniraient une puissance de 80% et une signification statistique de 0,05 pour détecter une diminution de 15% à 5% de l’incidence des nausées et des vomissements parmi les groupes de traitement; nous avons considéré que cette différence était cliniquement pertinente. Les variables dichotomiques, y compris les nausées et les vomissements, sont comparées par test du Chi carré ou par test exact de Fisher, selon le cas. Pour les variables continues, le test de Student a été utilisé pour les données normalement distribuées. Pour tous les tests, la signification a été acceptée à.

3. Résultats

3.1. Caractéristiques des patientes

Soixante-huit femmes ont été enrôlées et également randomisées dans les deux groupes de traitement. Dix femmes ont été exclues de l’analyse (huit dans le groupe ocytocine et deux dans le groupe carbétocine) en raison de données incomplètes (figure 1). L’essai a été arrêté prématurément avant la fin des inclusions prévues en raison de la lenteur de l’inclusion (en raison du nombre plus faible de césariennes à terme planifiées chez des patients à faible risque dans notre établissement), car nous craignions l’influence de changements dans les protocoles anesthésiologiques. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.

Figure 1

Organigramme des inclusions.

3.2. Résultats primaires

Tous les patients ont reçu des médicaments selon la liste de randomisation, donc l’intention de traiter et l’analyse du protocole sont identiques. En ce qui concerne les résultats primaires, nous n’avons trouvé aucune différence significative entre les groupes. Les effets indésirables dans les deux groupes étaient égaux: 23% avec la carbétocine contre 22% avec l’ocytocine (tableau 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.

Les figures 2 et 3 montrent l’évolution de la pression systolique, de la pression diastolique et de la fréquence cardiaque dans le temps, mesurée toutes les 3 minutes. Les deux groupes avaient une BP et une fréquence cardiaque similaires en préopératoire. Les effets hémodynamiques de l’ocytocine et de la carbétocine consistent en une vasodilatation et entraînent une hypotension. Ceci est visible après trois minutes et reste stable pendant toute la procédure. La baisse moyenne de la pression artérielle systolique après 3 minutes était de 14,4 mmHg (IC 95% 9,5–19,3) pour la carbétocine et de 8,6 mmHg (IC 95% 4,8–12,4) pour l’ocytocine et la pression diastolique chutait à 7,8 mmHg (IC 95% 4,5–11).1) par rapport à 8,9 mmHg (IC à 95% de 2,8 à 15,0), respectivement. Entre les groupes, il n’y avait pas de différence significative dans la TA après l’administration, pas plus que cela ne changeait après 6 minutes ou plus.

Figure 2

Tension artérielle systolique et diastolique maternelle depuis le début de l’anesthésie jusqu’à la fin de l’intervention; point temporel O = début du traitement; les données sont affichées sous forme de moyens.

Figure 3

Fréquence cardiaque maternelle depuis le début de l’anesthésie jusqu’à la fin de la procédure; point temporel O= début du médicament; les données sont affichées comme moyens.

La fréquence cardiaque moyenne n’a pas changé après un traitement à la carbétocine ou à l’ocytocine.

3.3. Résultats secondaires

L’utilisation de médicaments vasoactifs (phényléphrine ou éphédrine) était nécessaire pour maintenir la TA à un niveau acceptable chez 25% des patients atteints de carbétocine contre 23 % dans le groupe de l’ocytocine, ce qui ne différait pas significativement (). Les patients qui avaient besoin de médicaments vasoconstricteurs ont reçu dans la majorité des cas des doses multiples pour maintenir une TA adéquate.

Le ΔHb moyen était légèrement plus élevé dans le groupe ocytocine 1,50 g/DL versus 1,45 g/DL mais la différence n’était pas significative (), pas plus que la différence d’hématocrite : 4,08 versus 3,80 () pour l’ocytocine et la carbétocine, respectivement. Le besoin d’utérotoniques supplémentaires en préopératoire n’a pas été observé dans le groupe carbétocine, tandis que deux patients ayant reçu de l’ocytocine avaient besoin de carboprost supplémentaire ().

4. Discussion

Jusqu’à présent, seuls quelques essais ont été menés sur la différence des effets hémodynamiques, c’est-à-dire sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque, entre l’ocytocine et la carbétocine. À notre connaissance, aucune étude antérieure n’a observé de nausées, de vomissements et de bouffées vasomotrices comme résultat principal. Nous avons constaté que des nausées et des vomissements étaient présents chez un pourcentage cliniquement pertinent de patients, respectivement 15% et 6% dans l’ocytocine et la carbétocine. Bien qu’elle ne soit pas statiquement différente, une telle différence peut être cliniquement pertinente. De plus, nous n’avons constaté aucune différence en ce qui concerne la TA / fréquence cardiaque et le besoin de vasopresseurs. Enfin, nous avons noté que la carbétocine et l’ocytocine entraînent des différences égales d’hémoglobine postopératoire par rapport à préopératoire.

La césarienne reste un facteur de risque d’HPP. L’utilisation prophylactique de l’utérotonique réduit les pertes sanguines moyennes et donc la morbidité et la mortalité maternelles. Bien que l’ocytocine ait longtemps été le produit de premier choix, la carbétocine a trouvé sa place dans l’obstétrique moderne. Jusqu’à présent, le meilleur produit pour la prévention reste sujet à discussion. On pense que les deux produits ont un mécanisme d’action similaire; c’est-à-dire que l’ocytocine et la carbétocine se lient au même récepteur. L’ocytocine est un agoniste des récepteurs et la carbétocine est une variante de travail de longue durée. Une étude de Cole et coll. a comparé l’effet in vitro de l’ocytocine et de la carbétocine sur la contractilité des échantillons de myomètre obtenus lors d’une césarienne élective et a constaté que la première était plus efficace. En ce qui concerne l’effet in vivo, plusieurs études ont comparé l’ocytocine et la carbétocine lors d’une césarienne primaire, mais aucune différence d’efficacité n’a pu être observée. En ce qui concerne les effets indésirables, seules quelques études ont été menées.

Les nausées, les vomissements et les bouffées vasomotrices sont les effets indésirables les plus fréquents rencontrés lorsque la carbétocine ou l’ocytocine est utilisée pour la prévention de l’HPP. Moertl et coll. décrit dans un essai randomisé et les effets sur la TA et la fréquence cardiaque. Comme résultat secondaire, ils ont mentionné que les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices et les maux de tête étaient les effets indésirables les plus courants et qu’ils semblaient égaux entre la carbétocine et l’ocytocine. Dans notre étude, nous avons confirmé que ces effets secondaires sont égaux entre les deux produits. Les nausées étaient légèrement plus fréquentes dans l’ocytocine, mais les bouffées vasomotrices négatives étaient plus fréquentes dans le groupe des carbétocines. Dans l’ensemble, les effets secondaires sont restés rares dans les deux groupes.

La carbétocine et l’ocytocine sont connues pour provoquer une hypotension, certainement lorsqu’elles sont administrées à fortes doses pour la prévention de l’HPP. Dans notre centre, nous utilisons une dose plus faible d’ocytocine car la contractilité utérine est suffisante après 3 UI et l’effet hypotenseur pourrait être diminué. À notre connaissance, dans la plupart des centres de Belgique, une dose standard de 10 UI (= 1 ampoule) d’ocytocine est administrée après une césarienne. Il est possible qu’avec une dose aussi élevée d’ocytocine, la différence dans les nausées et les vomissements soit encore plus élevée, entraînant une incidence plus faible statistiquement significative dans le groupe des carbétocines. Nous ne pensons pas qu’un essai devrait être mis en place pour cela, car il est prouvé que la dose de « 1 ampoule » est supérieure à la quantité nécessaire pour la prévention de l’hémorragie post-partum après une césarienne. Nous avons constaté que, même avec la dose la plus faible administrée, l’ocytocine a un effet hypotenseur comparable à celui de la carbétocine. Après la baisse initiale de la TA, la majorité des patients sont restés stables jusqu’à la fin de la procédure. Ces effets hémodynamiques de la carbétocine et de l’ocytocine que nous avons trouvés étaient comparables à ceux trouvés par Moertl et al. et Larciprete et al. . Ils ont décrit la même baisse de la TA immédiatement après l’administration et une phase de récupération après. Si nous regardons nos graphiques, nous voyons la même tendance. Concernant la dose efficace minimale de carbétocine, la discussion reste ouverte. Une étude récente de Khan et al. a constaté que la carbétocine semble être tout aussi efficace à une dose inférieure au cinquième de la dose actuellement recommandée de 100 µg. Dans le même article, une incidence plus faible d’hypotension en tant que résultat secondaire a été rapportée. Bien que la plupart des études rapportent une dose efficace de 100 µg, à l’avenir, des études comparatives plus importantes devraient être mises en place avec des doses plus faibles de carbétocine et des effets indésirables comme principaux résultats.

Comme précédemment trouvé par Jin et al. , nous n’avons pas non plus pu voir de différence d’efficacité entre l’ocytocine et la carbétocine en ce qui concerne la perte de sang moyenne. Dans le passé, plusieurs études ont examiné l’agent le plus efficace pour la prévention de l’HPP. Bien que le besoin d’utérotoniques supplémentaires ait été en faveur de la carbétocine, aucune de ces études n’a pu identifier de différence significative dans l’estimation de la perte de sang, du besoin de transfusion ou de la baisse moyenne du taux d’hémoglobine. Notre étude a confirmé ces résultats, bien que ce ne soit pas le critère d’évaluation principal. La différence d’hémoglobine était plus faible pour la carbétocine, mais elle n’était ni statistiquement ni cliniquement significative. Si nous examinons le besoin d’utérotoniques supplémentaires ou le besoin de transfusion sanguine, aucune différence n’a pu être trouvée.

La force de notre étude est le groupe homogène, sans autres facteurs de confusion influençant les nausées et les vomissements tels que les médicaments concomitants, le travail antérieur ou les différences de technique chirurgicale. Les limites de cette étude sont multiples. Un point de faiblesse majeur est que nous avons arrêté l’essai prématurément, ce qui signifie que nous ne pouvons pas exclure que plus de patients auraient pu être inclus et qu’une différence significative pourrait encore apparaître. Les groupes randomisés étaient trop petits pour atteindre le nombre calculé dans notre analyse de puissance. Il a été décidé d’arrêter le procès après deux ans en raison du manque d’inclusions. Cela s’explique principalement par le fait que les césariennes planifiées chez les femmes à terme sont extrêmement rares dans notre établissement, la plupart étant pour des césariennes par siège ou à répétition (tableau 1).

Dans ces contextes, nous n’avons inclus que les patients admis pour une césarienne planifiée; en situation d’urgence, les différences d’effet hémodynamique pouvaient être signalées et les différences pouvaient devenir plus claires. Les effets indésirables tels que nausées et vomissements peuvent changer dans un cadre avec un patient non résorbé. L’échelle des nausées que nous avons utilisée dans cette étude est une échelle non validée, qui a ses limites en puissance statistique. D’autre part, notre étude est la première qui étudie principalement les différences d’effets indésirables chez des sujets sains, ce qui est une mesure des résultats cliniquement pertinente. La population a été correctement randomisée, ce qui a donné des caractéristiques de groupe similaires. Les mesures de BP étaient automatiques, il n’y avait donc pas de variation interobservateur.

5. Conclusion

Nous concluons que l’ocytocine et la carbétocine ont un effet similaire sur les nausées et les vomissements; s’il y a une différence, ce serait que la carbétocine entraîne probablement moins de nausées et de vomissements, ce qui peut être cliniquement pertinent bien que la différence n’ait pas atteint une signification statistique en raison du manque de puissance suffisante dans cette étude. Les deux produits ont une influence similaire sur la TA, la fréquence cardiaque, le besoin de vasopresseur et la perte de sang.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent qu’il n’y a pas de conflits d’intérêts concernant la publication de cet article.