La sinagoga fue construida en 1595, es particularmente conocida por su exquisito interior barroco con paredes y techos adornados con elaboradas pinturas, tallados y dorados. Se encuentra en un estrecho callejón en el barrio tradicionalmente judío de Casale Monferrato, que en el siglo XVIII se convirtió en el gueto de la ciudad. El edificio llano alberga una sinagoga clandestina, sin dar ninguna indicación de su propósito como casa de culto judía.

Como en la mayoría de las primeras sinagogas europeas modernas, se entraba a la sinagoga no directamente desde la calle, sino a través de un patio: tanto por razones de seguridad como para cumplir con las leyes que requerían que el sonido del culto judío no fuera audible por los cristianos.

Casale Monferrato es una de las pocas sinagogas que sobrevivieron en Piamonte, que una vez tuvo muchas. Otras en, o cerca de, Monferrato y las Langhe incluyen la Sinagoga Biella, la Sinagoga Vercelli, y las de Asti, Alessandria, Chieri, Carmagnola, Cherasco, Moncalvo y Trino Vercellese.

En 1941, los vándalos atacaron la sinagoga. Este incidente fue uno de varios actos contemporáneos de violencia antisemita en la nación.

La sinagoga está catalogado como Monumento Nacional de Italia.