Entre 2016 y 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)aprobó 16 medicamentos para el tratamiento del linfoma 1. Los criterios de respuesta al tratamiento estándar que se utilizan en los ensayos de linfoma han evolucionado durante este período a partir de las directrices de consenso iniciales presentadas por un panel de consenso de expertos en linfoma que integraban el Grupo de Trabajo Internacional (IWG) en 1999.

Hay varias actualizaciones de estos criterios que incorporan nuevos biomarcadores y diferentes métodos de imagen, y abordan los patrones de respuesta observados en los nuevos tratamientos de inmunoterapia. El resultado es un conjunto de criterios más preciso y eficaz para evaluar y tratar a los pacientes con linfoma.

Evolución de los Criterios de Respuesta al Tratamiento del linfoma

Además de la tomografía computarizada (TC) anatómica tradicional, los criterios de respuesta estándar para el tratamiento del linfoma se actualizaron posteriormente varias veces para incluir nuevos biomarcadores de laboratorio (p. ej., citometría de flujo e inmunohistoquímica) y tomografía por emisión de positrones (PET) de 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG) 2,3. Estas evaluaciones se conocen con frecuencia como los Criterios de Cheson, basados en las contribuciones significativas del autor principal, Dr. Bruce Cheson, a estas directrices de respuesta.

Las actualizaciones más recientes, la Clasificación de Lugano (2014), se diseñaron para eliminar la ambigüedad y mejorar las evaluaciones de los pacientes con linfoma. La Clasificación de Lugano incluyó criterios estandarizados de estadificación para linfomas ávidos de FDG utilizando una escala de cinco puntos (Deauville), definió la esplenomegalia como >13 cm con base en imágenes por TC, eliminó los requisitos de biopsia de médula ósea para la estadificación de rutina en pacientes con linfoma de Hodgkin y linfoma de células B más difuso (LBDB) y revisó las definiciones de enfermedad progresiva4.

Con avances en la administración de medicina de precisión (p. ej., inmunoterapias para el cáncer, como inhibidores de puntos de control), los investigadores observaron patrones de respuesta atípicos en los que los pacientes parecían mejorar clínicamente, mientras que las imágenes mostraban hallazgos que empeoraban, demostrados por el agrandamiento de la lesión o la aparición de lesiones nuevas. Los conceptos de respuesta retardada, pseudo progresión tumoral y respuesta indeterminada se incorporaron en la Respuesta del linfoma a los Criterios de Terapia Inmuno-modulada (Criterios LYRIC, 2016)5 para que los médicos tratantes tuvieran más tiempo para comprender el estado clínico del paciente.

En 2018, utilizando un enfoque basado en datos probatorios y aplicando métodos de medición similares a los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) a una base de datos clínica de más de 2900 pacientes (adultos y pediatras) y más de 47 000 mediciones por imágenes, el IWG realizó ajustes adicionales para generar los Criterios de Respuesta en el Linfoma (Criterios RECIL, 2018)6. RECIL alineado con los umbrales de tamaño de lesión RECIST para enfermedad ganglionar y no ganglionar, y se recomienda seleccionar un máximo de 3 lesiones diana y medir sus diámetros más largos (suma de las mediciones unidimensionales más largas) para estimar la respuesta tumoral.

Similar a los criterios de Lugano, RECIL utiliza la escala de Deauville de 5 puntos para PET, retiene las evaluaciones de médula ósea y bazo, y también permite mediciones esplénicas en imágenes coronales o de proyección de intensidad máxima (PIM). Los criterios de RECIL también incluyen definiciones de respuesta actualizadas y agregan una nueva categoría de respuesta menor para abordar los patrones de respuesta atípicos relacionados con varios de los tratamientos en investigación más recientes que, según se ha informado, modulan el metabolismo tumoral, alteran la captación de glucosa o causan inflamación en el microambiente tumoral.

Selección de los Criterios de Evaluación de la Respuesta Correcta

El objetivo de realizar ensayos clínicos en investigación es comprender la interacción de los nuevos tratamientos dentro del cuerpo humano y garantizar que el tratamiento sea bien tolerado y eficaz. El uso de un método incorrecto o insensible para determinar la respuesta del paciente al tratamiento del linfoma puede dar lugar a ensayos sin éxito, retrasar los plazos de aprobación de medicamentos y/o proporcionar información potencialmente incorrecta a los médicos que administran la atención al paciente.

Aplicar un enfoque más de «medicina de precisión» para seleccionar los criterios de evaluación de la respuesta correcta para la población de pacientes adecuada para el plan de tratamiento adecuado implica una comprensión profunda del mecanismo de acción del medicamento, así como anticipar los patrones de respuesta al tratamiento (típicos o atípicos) en la población de pacientes (o subgrupos) para permitir la selección de la estrategia y los criterios óptimos para demostrar la eficacia.

El punto de referencia en términos de criterios utilizados para presentaciones reglamentarias en ensayos de linfoma incluye la evaluación por los criterios de Cheson o Lugano. Sin embargo, a medida que el campo se expande con nuevos agentes biológicos o inmunooncológicos, estamos viendo un movimiento hacia la incorporación de algunas de las actualizaciones más recientes de los criterios para el linfoma (como LYRIC o RECIL) en los planes de evaluación de la respuesta, ya sea como análisis secundarios o exploratorios, a medida que se someten a más validación y pruebas.

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Joe Pierro, MD, es el Director Médico de Imágenes de ERT.

1. https://www.fda.gov/drugs/informationondrugs/approveddrugs/ucm279174.htm
2. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Criterios de respuesta revisados para linfoma maligno J Clin Oncol. 2007;25:579–86.
3. Juweid ME, Wiseman GA, Vose JM, et al. Evaluación de la respuesta del linfoma no Hodgkin agresivo mediante criterios de taller internacional integrado y tomografía por emisión de positrones de flúor-18-fluorodesoxiglucosa. J Clin Oncol. 2005; 23:4652–61.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME, et al. Criterios de respuesta revisados para linfoma maligno. J Clin Oncol. 2007;25:579–86.
5. Cheson BD, Fisher R, Barrington S et al. Recomendaciones para la Evaluación Inicial, la Estadificación y la Evaluación de la Respuesta del Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: Clasificación de Lugano. J Clin Oncol, 2014; 32(27):3059-3068
6. Cheson BD, Ansell S, Schwartz L et al. Refinamiento de los criterios de respuesta al linfoma de la Clasificación de Lugano en la era de la terapia inmunomoduladora. Sangre, 2016; 128 (21):2489-2496
7. Younes A, Hilden P, Coiffier B et al. Criterios de evaluación de la respuesta de consenso del Grupo de Trabajo Internacional en linfoma (RECIL 2017), Anales de Oncología, 2017;28:1436-1447