Vacuolización de las células de los islotes
Aunque no se puede separar bruscamente de los cambios asociados con la degeneración y necrosis de las células de los islotes, una serie de medicamentos de diversas propiedades farmacológicas, algunos de uso clínico actual, causan vacuolización citoplasmática y degranulación de las células de los islotes B en ratas, asociados con tolerancia anormal a la glucosa. Ciproheptidina, un antihistamínico empleado como estimulante del apetito, ciclizina, un antihistamínico ampliamente utilizado, y análogos estructuralmente relacionados que poseen un anillo de piperidina o piperazina sustituido en la posición 4 con otro grupo que contiene un anillo, se han reportado para producir vacuolización reversible y degranulación de células B pancreáticas en ratas y ratones, ahorrando otras especies.649-651 Los cambios en las células B se caracterizaron a nivel microscópico claro por la pérdida de gránulos teñidos de paraldehído-fucsina y la presencia de vacuolas citoplasmáticas claras. El examen ultraestructural mostró una pérdida progresiva de gránulos de células B después del inicio del tratamiento asociado con dilatación de las cisternas del retículo endoplásmico rugoso, desprendimiento de ribosomas, vesiculación y formación de vacuolas que contienen material proteico amorfo. No hubo evidencia de necrosis o inflamación celular y los cambios parecían completamente reversibles al interrumpir el tratamiento. Los cambios se asociaron con una tolerancia anormal pero reversible a la glucosa. Se han notificado cambios morfológicos similares en las células B pancreáticas de la rata Sprague-Dawley después de la administración de un nuevo agente antitrombótico SH966BS, un derivado de isoquinolina con algunas características estructurales en común con la ciproheptidina.
En este contexto, los informes de disglucemia de pacientes tratados con gatifloxacina, un antibiótico de fluoroquinolonas de amplio espectro, son de interés. En estudios preclínicos, este medicamento se asoció con vacuolización reversible asociada con retículo endoplásmico liso dilatado en células B pancreáticas en ratas, perros y monos.Dosis altas de gatifloxacino produjeron cambios reversibles en la tolerancia a la glucosa y en los niveles séricos de insulina en ratas. El uso clínico posterior de gatifloxacina se ha asociado de manera más inusual con hipoglucemia e hiperglucemia, independientemente de la presencia o ausencia de diabetes.Los hallazgos en animales apoyan una relación causal entre la disglucemia y el tratamiento con gatifloxacina.654 Aunque el mecanismo no está claro, esto parece ser una propiedad común a varias fluoroquinolonas. Se ha postulado que su capacidad para bloquear los canales K-ATP en las células B pancreáticas con el inicio resultante de la secreción de insulina es en parte responsable de estos efectos.
Se ha demostrado que la ciclosporina inhibe la secreción de insulina en islotes de ratones y ratas y produce degranulación y vacuolización de células de islotes asociados con picnosis nuclear y reducción de la actividad mitótica.Otros agentes terapéuticos que ejercen efectos sobre las células B pancreáticas incluyen el agente hipoglucemiante oral tolbutamida, que causa un aumento de la secreción de insulina y la degranulación de las células B, el diazóxido, un antihipertensivo de benzotiadiazina, que inhibe la liberación de insulina y produce cambios ultraestructurales leves en los gránulos de las células B, y altas dosis de glucocorticoides, que estimulan la liberación de insulina y la degranulación de las células B en animales de laboratorio.650,656 Uno de los efectos secundarios del fármaco inmunorregulador tacrolimus utilizado en receptores de trasplantes es la hiperglucemia y la diabetes. Este efecto se ha reproducido en monos rhesus, donde la dosis se acompaña de hiperglucemia y evidencia histológica de vacuolización de células de islotes asociada con evidencia inmunocitoquímica de depleción de insulina.658 Estudios en ratas tratadas con tacrolimus han mostrado evidencia microscópica electrónica de hinchazón y vacuolización del citoplasma con una marcada disminución o ausencia de gránulos secretores de núcleo denso en células B junto con una disminución de la secreción de insulina.
El fármaco citotóxico busulfán también ha demostrado producir una marcada congestión vascular o hemorragia de islotes seguida de fibrosis, una pérdida casi completa de células A y una reducción en el número de células B cuando se administra a ratas durante períodos de hasta 12 semanas.660 El mecanismo para este efecto no está claro, aunque el daño de los vasos sanguíneos de las células de los islotes locales puede estar involucrado.
Varios otros medicamentos producen una serie de cambios citológicos en las células de los islotes que pueden ser de naturaleza funcional. Se ha notificado un aumento de la vacuolización de islotes pancreáticos en perros beagle tratados con esteroides anticonceptivos durante períodos de hasta siete años, probablemente como consecuencia de la sobreestimulación en respuesta a una disminución de la tolerancia a la glucosa.357 De manera similar, la administración de hormona de crecimiento porcina a perros beagle durante 14 semanas produjo vacuolización citoplasmática de islotes e inmunotinción intensificada para insulina.La hormona de crecimiento porcina 661, estructuralmente similar a la hormona de crecimiento canina, también produjo un aumento del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) en suero e insulina sin hiperglucemia, lo que sugiere un aumento de la resistencia a la insulina en perros tratados.
