Schlüsselwörter

Psoriasis; Psoriasis-Arthritis; Bimekizumab; bispezifischer Wirkstoff

Einführung

Psoriasis ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die in mindestens 20% der Fälle mit Arthritis (PsA) in Verbindung gebracht werden könnte . Haut- und Gelenkentzündungen werden durch eine Vielzahl von Signalwegen ausgelöst, obwohl mehrere Evidenzlinien das pathogene Modell unterstützten, das auf der Interleukin (IL) -23 / IL-17A-Achse zentriert ist . Neben der IL-23 / IL-17-Achse, die eine zentrale Rolle bei der Pathogenese der Psoriasis spielt, tragen andere Zytokine mit proinflammatorischer und / oder proproliferativer Aktivität zur Entwicklung des psoriatischen Phänotyps bei . Unter ihnen, IL-17F, zeigt mehr als 50% strukturelle Homologie und überlappende biologische Funktion mit IL-17A, Ergebnisse 30-fach weniger biologisch aktiv als IL-17A . Sowohl IL-17A als auch IL-17F werden zunehmend in Psoriasis-Läsionshaut und entzündeter Synovia von PsA exprimiert . Ähnlich wie IL-17A kann IL-17F mit TNF zusammenarbeiten, um die Produktion wichtiger entzündungsfördernder Zytokine zu induzieren und somit die Gewebeentzündung zu verstärken . Die duale Blockade von IL-17A und IL-17F induziert im Vergleich zur selektiven IL-17A- oder IL-17F-Hemmung eine stärkere Unterdrückung von Entzündungssignalen, wodurch die Expression von entzündungsgebundenen Genen und Zytokinen sowie die krankheitsrelevante Immunzellmigration stärker reduziert werden . Diese Daten lieferten die Grundlage für die Entwicklung eines bispezifischen humanisierten monoklonalen IgG1-Antikörpers namens Bimekizumab, der sowohl IL-17A als auch IL-17F gleichzeitig neutralisieren kann.

Klinische Studien, in denen Bimekizumab zur Behandlung von Psoriasis getestet wurde: Die erste placebokontrollierte Einzeldosis-Eskalationsstudie am Menschen, in der 13 Probanden auf Placebo und auf eskalierende Dosen von Bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg und 640 mg mg) zeigten vielversprechende klinische Ergebnisse . Alle Probanden, die zu Studienbeginn eine einzelne Bimekizumab-Dosis erhielten, wurden 20 Wochen lang beobachtet. Das klinische Ansprechen wurde mit höheren Bimekizumab-Dosen (160 mg, 480 mg und 460 mg) in Woche 2 festgestellt und erreichte die maximale Verbesserung zwischen Woche 4 und 6, die über 16 bis 20 Wochen anhielt. Bei Patienten, die mit 480 mg und 460 mg Bimekizumab-Injektion behandelt wurden, wurde die Verringerung des Schweregrads der Erkrankung, die als mindestens 90% ige Verbesserung des Psoriasis Index Severity Area (PASI) -Scores (PASI 90-Ansprechen) zu Studienbeginn geschätzt wurde, von 83% der Patienten in Woche 6-12 und von 90% in Woche 12 erreicht. Insgesamt wurden 78 unerwünschte Ereignisse, die bei allen 39 Teilnehmern (einschließlich Placebo- und Bimekizumab-behandelten Probanden) auftraten, mit Ausnahme eines als leicht oder mittelschwer eingestuft. Das schwerwiegende unerwünschte Ereignis wurde nicht als behandlungsbedingt eingestuft: Es wurde bei einem mit 40 mg Bimekizumab behandelten Patienten beobachtet und bestand aus Erbrechen, das einen Krankenhausaufenthalt erforderte. Anschließend wurde Bimekizumab in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIb-Studie (mit dem Namen BE ABLE Trial) in Parallelgruppen mit Dosisbereich gegen Placebo bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis getestet . Die Studie umfasste eine 12-wöchige Behandlungsphase, gefolgt von einer Verlängerungsphase für in Frage kommende Patienten, bei denen als Probanden, die nicht an der Verlängerungsstudie teilnahmen, ein Sicherheits-Follow-up-Besuch durchgeführt wurde 20 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation . Die BE ABLE-Studie umfasste 250 Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis mit einer betroffenen Körperoberfläche von mindestens 10% und einem PASI von mindestens 12. Die Patienten wurden randomisiert 1:1:1:1:1:1 subkutanes Bimekizumab alle 4 Wochen in Dosen von 64 mg, 160 mg, 160 mg mit 320 mg Aufsättigungsdosis, 320 mg, 480 mg oder Placebo subkutan zu erhalten . Primärer Endpunkt dieser Studie war das Erreichen des PASI90-Ansprechens in Woche 12. Die Reduktion von mindestens 2 Kategorien oder das Erreichen eines klaren oder fast klaren Hautzustands gemäß der Definition des Investigator’s Global Assessment (IGA) in Woche 8 und in Woche 12, das PASI90-Ansprechen in Woche 8, das PASI75-Ansprechen in Woche 12 und das PASI100-Ansprechen in Woche 12 stellten die sekundären Endpunkte dar . Neunundsiebzig Prozent und 60% der Patienten erhielten in Woche 12 ein PASI90- bzw. PASI100-Ansprechen. Das Ausmaß und die Schnelligkeit des klinischen Ansprechens waren beeindruckend, wie die hohe Anzahl von PASI90-Respondern in Woche 8 (bis zu 86%), PASI75 (bis zu 93%) und PASI100 (bis zu 60%) in Woche 12 zeigten . Die klinische Wirksamkeit war im Vergleich zu Placebo hinsichtlich der PASI- und IGA-Reduktion signifikant höher . Der Sicherheitsdatensatz zeigte therapiebedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) bei 61% der mit Bimekizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 36% der mit Placebo behandelten Patienten. Die am häufigsten berichteten TEAEs (>5% Patienten in jeder Gruppe) in Woche 12 waren Nasopharyngitis, Infektionen der oberen Atemwege, Arthralgie, γ-Glutamyltransferase-Anstieg, Atemwegsinfektion, Neutropenie, Rhinitis, Mandelentzündung, Bluthochdruck, orale Candidiasis, Kopfschmerzen, Leukopenie und Erbrechen . Pilzinfektionen einschließlich oraler Candidiasis, oraler Pilzinfektion, vulvovaginaler mykotischer Infektion und Tinea pedis wurden in 9 (4.3%) mit Bimekizumab behandelten Patienten, die aufgrund der schützenden Rolle beider IL-17-Zytokine gegen Pilzinfektionen zu erwarten waren. Nebenwirkungen führten bei 4,8 % der mit Bimekizumab behandelten Patienten und bei 2,4% der Placebogruppe zum Abbruch der Behandlung .Klinische Studien mit Bimekizumab zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis: Eine doppelblinde, placebokontrollierte Proof-of-Concept-Studie der Phase Ib randomisierte PsA-Patienten für 20 Wochen mit Bimekizumab (n = 39) oder Placebo (n = 14) . Verschiedene Bimekizumab-Dosierungsschemata wurden gleichzeitig mit entzündungshemmenden und antirheumatischen Produkten, Folsäure, Analgetika und DMARDs getestet. Der Schweregrad der Erkrankung wurde anhand des American College of Rheumatology (ACR) -Scores bewertet. Patienten, die Bimekizumab erhielten, zeigten im Vergleich zu Placebo eine größere Gelenkverbesserung und höhere ACR20-Ansprechraten (mindestens 20% Verbesserung des ACR-Ausgangswerts), ACR50 und ACR70 . Primärer Wirksamkeitsendpunkt (ACR20 in Woche 8) wurde bei 80% der Patienten, ACR50 bei 40% und ACR70 bei 23% (ACR70) erreicht . ACR50- und ACR70-Ansprechraten wurden häufiger in Woche 12 und Woche 16 bei 57% bzw. 37% der Patienten beobachtet . Bemerkenswerterweise war das klinische Ansprechen bereits in Woche 2 offensichtlich.

Bei Patienten mit Hautbeteiligung ≥3% der Körperoberfläche betrugen die Ansprechraten in Woche 8 für PASI75 und PASI100 100% bzw. 87% . Es wurden keine unerwarteten Sicherheitssignale festgestellt, wobei die Mehrheit der TEAEs als leicht oder mittelschwer eingestuft wurde, während schwerwiegende Nebenwirkungen nicht mit dem Studienmedikament zusammenhängen . Eine kürzlich durchgeführte multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, Parallelgruppen-, dosisabhängige Phase-IIb-Studie (BE ACTIVE) mit 206 Patienten mit PsA, die während der 12-wöchigen doppelblinden Behandlungsperiode Bimekizumab oder Placebo zugewiesen wurden, gefolgt von einer erneuten Randomisierung in die verschiedenen dosisblinden Bimekizumab-Behandlungsgruppen für 36 Wochen . Die Gesamtbehandlungsdauer betrug 48 Wochen. In Woche 12 wurde bei bis zu 46% der mit Bimekizumab behandelten Patienten ein ACR50-Ansprechen (primärer Endpunkt) erzielt, verglichen mit 7% der mit Placebo behandelten Patienten . Diese Ergebnisse wurden in einer gemischten Patientenpopulation erzielt, die sowohl aus biologisch naïven als auch aus biologisch exponierten Patienten bestand .

Bei mit Bimekizumab behandelten Patienten mit einer Hautbeteiligung ≥3% der Körperoberfläche kam es in bis zu 60% der Fälle zu einer vollständigen Hautclearance (PASI100), während in Woche 12 bei bis zu 65% ein PASI90-Ansprechen (sekundärer Endpunkt) gegenüber 7% der Placebogruppe auftrat .

Fazit

Andere bispezifische biologische Wirkstoffe wurden für die Behandlung von Psoriasis entwickelt und werden nun in klinischen Studien getestet . Dennoch ist Bimekizumab der erste bispezifische biologische Wirkstoff, der in das Phase-III-Programm aufgenommen wird. Diese vorläufigen Daten zeigten bemerkenswert eine erhöhte und schnelle Wirksamkeit von Bimekizumab bei der Klärung der Haut und der Verbesserung der Gelenkentzündung. Es wäre von Interesse, Bestätigungsdaten aus den 5 Studien des aktuellen Phase-III-Programms zu haben, insbesondere aus den Head-to-Head-Studien, in denen Bimekizumab mit Ustekinumab (NCT03370133), Adalimumab (NCT03412747) oder Secukinumab (NCT03536884) verglichen wurde .

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