Zusammenfassung

Zweck. Um die Inzidenz von Übelkeit, Erbrechen und arterieller Hypotonie zwischen Carbetocin und Oxytocin zu vergleichen, um Blutungen nach Kaiserschnitt (CS) zu verhindern. Methoden. Eine randomisierte kontrollierte Studie bei schwangeren Frauen, die sich einer geplanten CS unterziehen. Die Gruppen wurden randomisiert Carbetocin oder Oxytocin. Blutdruck (BP), Herzfrequenz, Vorhandensein von Übelkeit / Erbrechen und Bedarf an Vasopressoren wurden während der gesamten Operation bewertet. Präoperative und postoperative Hämoglobin- und Hämatokritwerte wurden verglichen. Suchergebnisse. Achtundfünfzig Frauen wurden randomisiert (Carbetocin ; Oxytocin ). Beide Medikamente hatten blutdrucksenkende Wirkung, Unterschied im Blutdruck für Carbetocin gegenüber Oxytocin: systolisch (14,4 ± 2,4 mmHg gegenüber 8,5 ± 1,8 mmHg); diastolisch (7,8 ± 1,6 mmHg gegenüber 8,9 ± 3,0 mmHg) ohne signifikanten Unterschied zwischen den Medikamenten ( und ). Beide Gruppen hatten einen ähnlichen Bedarf an Vasopressoren. Das Vorhandensein von Übelkeit war nicht selten, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant (). Der durchschnittliche Blutverlust war in der Carbetocin-Gruppe etwas niedriger, aber statistisch nicht signifikant (). Schlussfolgerung. In der geplanten CS wurde eine mögliche klinisch signifikant geringere Inzidenz von Übelkeit nach Carbetocin festgestellt, die jedoch statistisch nicht signifikant war. Es gab keine Unterschiede in Bezug auf Blutdruck, Herzfrequenz, den Bedarf an Vasopressor und Blutverlust. Die Studie wurde im International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017) registriert.

1. Einleitung

Postpartale Blutungen (PPH) stellen eine Hauptursache für mütterliche Morbidität und Mortalität dar und erschweren etwa 6% aller Entbindungen . Die häufigste Ursache für PPH ist Uterusatonie, die bis zu 80% der Fälle beiträgt . Unter anderem ist der Kaiserschnitt (CS) ein bekannter Risikofaktor für PPH und es wird empfohlen, uterotonische Mittel unmittelbar nach der Extraktion des Fötus systematisch zu verabreichen .Derzeit wird Oxytocin am häufigsten als Mittel der ersten Wahl nach Kaiserschnitt verwendet. Aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit (4 bis 10 Minuten) erfordert es eine kontinuierliche oder häufig wiederholte Verabreichung. In jüngerer Zeit wurde Carbetocin als lang wirkender Oxytocin-Agonist entwickelt und führt bei Verabreichung zu einer anhaltenden Uteruskontraktion. In einer systematischen Überprüfung und Metaanalyse randomisierter kontrollierter Studien ist Carbetocin mit einem verringerten Bedarf an zusätzlichen uterotonischen Mitteln verbunden, es werden jedoch keine Unterschiede bei PPH, schwerer PPH, mittlerem geschätzten Blutverlust oder Nebenwirkungen festgestellt . Verschiedene Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen oder arterielle Hypotonie, die schließlich zu Schwindel oder sogar Synkope führen, wurden nur als sekundäre Endpunkte randomisierter kontrollierter Studien untersucht . Da Carbetocin eine modifizierte Version von Oxytocin ist, ist zu erwarten, dass mögliche Nebenwirkungen ähnlich sein können. Hypotonie, eine wichtige hämodynamische Nebenwirkung, wurde sowohl mit Oxytocin als auch mit Carbetocin beschrieben . Beim Vergleich von Carbetocin mit niedrig dosiertem Oxytocin scheinen die hämodynamischen Nebenwirkungen in beiden Gruppen vergleichbar zu sein. Es wurde kein Unterschied in der Hypotonie zwischen verschiedenen Dosen von 20 bis 100 µg Carbetocin festgestellt, und im Allgemeinen wird bei 40 bis 55% eine Hypotonie festgestellt .

In dieser Studie wollen wir die häufigsten Nebenwirkungen von Carbetocin und Oxytocin vergleichen, dh Übelkeit, Erbrechen und Flush während des primären unkomplizierten Kaiserschnitts und die hämodynamische Wirkung. Wir nehmen an, dass beide Medikamente vergleichbare Wirkungen haben werden.

2. Methoden

2.1. Studiendesign

Das Studienprotokoll wurde zuvor veröffentlicht . Kurz gesagt, in dieser einzelzentrischen, doppelblinden, randomisierten Studie werden zwei aktive Interventionsarme verglichen, einer mit Carbetocin und der andere mit Oxytocin. Die Teilnehmer werden nach einem einfachen Randomisierungsverfahren im Verhältnis 1: 1 zufällig einer der beiden Behandlungsgruppen zugeordnet. Eine computergenerierte Randomisierungsliste wurde mit SPSS21 generiert. Das Medikament wurde von einer Hebamme vorbereitet, die den Patienten nicht behandelte, um sicherzustellen, dass Patient, Gynäkologe, Anästhesist und Hebamme klinisch verantwortlich für den Patienten sind für das Medikament geblendet. Die Studie fand am Universitätsklinikum Antwerpen (UZA) in Belgien statt. Die Teilnehmer wurden auf der Entbindungsstation rekrutiert, als sie zur geplanten Kaiserschnittentbindung im Krankenhaus ankamen. Eingeschlossen waren Frauen mit Singleton-Schwangerschaften, die sich zum Termin (≥37 Wochen) einem geplanten Kaiserschnitt unter kombinierter Spinal- / Epiduralanästhesie unterzogen. Frauen mit Erkrankungen, die potenziell Einfluss auf das Ergebnis haben Maßnahmen (Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden ausgeschlossen: Diabetes, vorbestehende Hypertonie, Präeklampsie, Schwangerschaftshypertonie und bekannte Magen-Darm-Erkrankungen. Die Forschungs- und Ethikkommission des Universitätsklinikums Antwerpen genehmigte das Studienprotokoll (belgische Nummer: D300201110299), und von allen Probanden wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Die Studie wurde im International Journal of Clinical Trials als ISRCTN 95504420 (Februar 2017) registriert .

2.2. Intervention

Die Kontrollgruppe erhielt die Standarddosis Oxytocin (Syntocinon, Sigma-Tau, Rom, Italien) wie in unserem Krankenhaus verwendet, 5 IE (Internationale Einheiten) Oxytocin in 10 ml NaCl 0.9% über 3 Minuten, gefolgt von 10 IE Oxytocin in 1000 ml Kristalloid (Plasma-Lyte®, Baxter SA, Belgien) über 24 Stunden. Die Studiengruppe erhielt 100 µg Carbetocin (Pabal®, Ferring NV, Aalst, Belgien) in einer Einzeldosis in 10 ml NaCl 0,9% über 3 Minuten, gefolgt von 1000 ml Kristalloid (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgien) über 24 Stunden. Alle Patienten wurden mit der gleichen standardisierten Joel-Cohen-Technik für den Kaiserschnitt operiert, wie sie normalerweise in unserem Krankenhaus angewendet wird. Die Patienten erhielten Phenylephrin oder Ephedrin als Bolus (abhängig von der Herzfrequenz), wenn der systolische Blutdruck (BP) im Vergleich zum Ausgangswert oder zum systolischen Blutdruck um mehr als 10% abfiel < 100 mmHg.

2.3. Ergebnisse

2.3.1. Primäre Endpunkte

Übelkeit und Erbrechen wurden alle drei Minuten mit der folgenden Skala bewertet: 0 = keine Übelkeit und kein Erbrechen; 1 = leichte Übelkeit und kein Erbrechen; 2 = mäßige Übelkeit und kein Erbrechen; 3 = schwere Übelkeit und Erbrechen. Flushing wurde als vorhanden oder nicht vorhanden festgestellt. Herzfrequenz und Blutdruck werden alle drei Minuten gemessen, beginnend mit der Verabreichung der Anästhesie bis zum Ende der Operation.

2.3.2. Sekundäre Endpunkte

Als sekundäre Endpunkte wurde der Unterschied zwischen Hämoglobin und Hämatokrit, der 24 bis 2 Stunden vor der Intervention und 48 Stunden nach der Intervention gemessen wurde, registriert. Dies dient als Ersatz für die Gesamtmenge an Blutverlust und postpartalen Blutungen. Darüber hinaus wurde der Bedarf an zusätzlicher Uterotonik festgestellt. Sekundär zur hämodynamischen Wirkung wurde der Bedarf an vasopressiven Medikamenten dokumentiert.

2.4. Statistische Analyse

Die Analyse wird nach Behandlungsabsicht und Protokoll durchgeführt. Wir berechneten, dass 150 Patienten pro Gruppe 80% Leistung und eine statistische Signifikanz von 0, 05 liefern würden, um eine Abnahme der Inzidenz von Übelkeit und Erbrechen um 15% bis 5% in den Behandlungsgruppen festzustellen; Wir betrachteten diesen Unterschied als klinisch relevant. Dichotomische Variablen, einschließlich Übelkeit und Erbrechen, werden durch Chi-Quadrat-Test oder Fisher’s Exact-Test verglichen. Für stetige Variablen wurde Student’s -test für normalverteilte Daten verwendet. Für alle Tests, Signifikanz wurde bei akzeptiert .

3. Ergebnisse

3.1. Patientenmerkmale

Achtundsechzig Frauen wurden in die beiden Behandlungsgruppen aufgenommen und gleichermaßen randomisiert. Zehn Frauen wurden wegen unvollständiger Daten von der Analyse ausgeschlossen (acht in der Oxytocin- und zwei in der Carbetocin-Gruppe) (Abbildung 1). Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen, bevor die geplanten Einschlüsse abgeschlossen wurden, da die Aufnahme langsam war (aufgrund einer geringeren Anzahl geplanter Kaiserschnitte bei Patienten mit geringem Risiko in unserer Einrichtung), da wir den Einfluss von Änderungen der anästhesiologischen Protokolle befürchteten. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.

Abbildung 1

Flussdiagramm der Einschlüsse.

3.2. Primäre Endpunkte

Alle Patienten erhielten Medikamente gemäß Randomisierungsliste, so dass die Behandlungsabsicht und die Protokollanalyse identisch sind. In Bezug auf die primären Ergebnisse fanden wir keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Die Nebenwirkungen in beiden Gruppen waren gleich: 23% mit Carbetocin versus 22% mit Oxytocin (Tabelle 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.

Die Abbildungen 2 und 3 zeigen die Entwicklung des systolischen Drucks, des diastolischen Drucks und der Herzfrequenz in der Zeit, gemessen alle 3 Minuten. Beide Gruppen hatten präoperativ einen ähnlichen Blutdruck und eine ähnliche Herzfrequenz. Die hämodynamischen Wirkungen von Oxytocin und Carbetocin bestehen in einer Vasodilatation und führen zu Hypotonie. Dies ist nach drei Minuten sichtbar und bleibt für den gesamten Vorgang stabil. Der mittlere Abfall des systolischen Blutdrucks nach 3 Minuten betrug 14,4 mmHg (95% CI 9,5–19,3) für Carbetocin und 8,6 mmHg (95% CI 4,8–12,4) für Oxytocin und der diastolische Druck sank auf 7,8 mmHg (95% CI 4,5–11.1) versus 8,9 mmHg (95% KI 2,8–15,0). Zwischen den Gruppen gab es keinen signifikanten Unterschied im Blutdruck nach der Verabreichung, noch änderte sich dies nach 6 oder mehr Minuten.

Abbildung 2

Systolischer und diastolischer Blutdruck der Mutter vom Beginn der Narkose bis zum Ende des Eingriffs; Zeitpunkt O = Beginn der Medikation; Daten werden als Mittelwert angezeigt.

Abbildung 3

Mütterliche Herzfrequenz von Beginn der Narkose bis zum Ende des Eingriffs; Zeitpunkt O = Beginn der Medikation; Daten werden als Mittelwert angezeigt.

Die mittlere Herzfrequenz änderte sich nach Behandlung mit Carbetocin oder Oxytocin nicht.

3.3. Sekundäre Endpunkte

Die Verwendung von vasoaktiven Medikamenten (Phenylephrin oder Ephedrin) war notwendig, um den Blutdruck bei 25% der Carbetocin-Patienten auf einem akzeptablen Niveau zu halten, verglichen mit 23% in der Oxytocin-Gruppe, die sich nicht signifikant unterschieden (). Patienten, die vasokonstriktive Medikamente benötigten, erhielten in den meisten Fällen mehrere Dosen, um einen ausreichenden Blutdruck aufrechtzuerhalten.

Der mittlere ΔHb war in der Oxytocin-Gruppe mit 1, 50 g / dl gegenüber 1, 45 g / dl etwas höher, aber der Unterschied war weder signifikant () noch der Unterschied im Hämatokrit: 4, 08 gegenüber 3, 80 () für Oxytocin bzw. Die Notwendigkeit einer zusätzlichen Uterotonik präoperativ trat in der Carbetocin-Gruppe nicht auf, während zwei Patienten, die Oxytocin erhielten, zusätzliches Carboprost benötigten ().

4. Diskussion

Bisher wurden nur wenige Studien durchgeführt, in denen der Unterschied in den hämodynamischen Wirkungen, dh der Wirkung auf Blutdruck und Herzfrequenz, zwischen Oxytocin und Carbetocin untersucht wurde . Nach unserem besten Wissen beobachtete keine frühere Studie Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallungen als primäres Ergebnis. Wir fanden Übelkeit und Erbrechen in einem klinisch relevanten Prozentsatz der Patienten, 15% und 6% in Oxytocin und Carbetocin. Obwohl statisch nicht unterschiedlich, kann ein solcher Unterschied klinisch relevant sein. Darüber hinaus sahen wir keine Unterschiede in Bezug auf Blutdruck / Herzfrequenz und Bedarf an Vasopressoren. Schließlich stellten wir fest, dass Carbetocin und Oxytocin zu gleichen postoperativen und präoperativen Hämoglobinunterschieden führen.

Kaiserschnitt bleibt ein Risikofaktor für PPH . Die prophylaktische Anwendung von Uterotonika reduziert den mittleren Blutverlust und damit die Morbidität und Mortalität der Mutter. Obwohl Oxytocin seit langem das Produkt erster Wahl ist, hat Carbetocin seinen Platz in der modernen Geburtshilfe gefunden. Bis jetzt bleibt das beste Produkt für die Prävention Gegenstand der Diskussion . Es wird angenommen, dass beide Produkte einen ähnlichen Wirkmechanismus haben; Das heißt, Oxytocin und Carbetocin binden an denselben Rezeptor . Oxytocin ist ein Rezeptoragonist und Carbetocin ist eine langwirksame Variante. Eine Studie von Cole et al. verglich die In-vitro-Wirkung von Oxytocin und Carbetocin auf die Kontraktilität von Myometriumproben, die während eines elektiven Kaiserschnitts erhalten wurden, und stellte fest, dass ersteres wirksamer ist . In Bezug auf die In-vivo-Wirkung wurden in mehreren Studien Oxytocin und Carbetocin im primären Kaiserschnitt verglichen, es konnten jedoch keine Unterschiede in der Wirksamkeit festgestellt werden. Bezüglich der Nebenwirkungen wurden nur wenige Studien durchgeführt.Übelkeit, Erbrechen und Hitzewallungen sind die häufigsten Nebenwirkungen, die auftreten, wenn Carbetocin oder Oxytocin zur Vorbeugung von PPH angewendet wird. In: Moertl et al. beschrieben in einer randomisierten Studie und die Auswirkungen auf Blutdruck und Herzfrequenz. Als sekundäres Ergebnis erwähnten sie, dass Übelkeit, Erbrechen, Hitzewallungen und Kopfschmerzen die häufigsten Nebenwirkungen waren und sie zwischen Carbetocin und Oxytocin gleich zu sein schienen. In unserer Studie haben wir bestätigt, dass diese Nebenwirkungen zwischen den beiden Produkten gleich sind. Übelkeit war etwas häufiger in der Oxytocin-Gruppe, aber Hitzewallungen wurden häufiger in der Carbetocin-Gruppe beobachtet. Insgesamt blieben Nebenwirkungen in beiden Gruppen selten.Es ist bekannt, dass sowohl Carbetocin als auch Oxytocin Hypotonie verursachen, insbesondere wenn sie in hohen Dosen zur Vorbeugung von PPH verabreicht werden. In unserem Zentrum verwenden wir eine niedrigere Dosis Oxytocin, da die Uteruskontraktilität nach 3 IE ausreicht und die blutdrucksenkende Wirkung verringert werden kann. Soweit wir wissen, wird in den meisten Zentren in Belgien nach dem Kaiserschnitt eine Standarddosis von 10 IE (= 1 Ampulle) Oxytocin verabreicht. Es ist möglich, dass mit einer so hohen Dosis von Oxytocin Unterschied in Übelkeit und Erbrechen wäre noch höher, was zu einer statistisch signifikant geringeren Inzidenz in der Carbetocin-Gruppe. Wir denken nicht, dass eine Studie dafür eingerichtet werden sollte, da die „1-Ampulle“ -Dosis nachweislich mehr als die notwendige Menge zur Vorbeugung von postpartalen Blutungen nach Kaiserschnitt ist. Wir fanden heraus, dass Oxytocin selbst bei der niedrigeren verabreichten Dosis eine blutdrucksenkende Wirkung hat und diese mit der von Carbetocin vergleichbar war. Nach anfänglichem Blutdruckabfall blieb die Mehrheit der Patienten bis zum Ende des Eingriffs stabil. Diese hämodynamischen Wirkungen von Carbetocin und Oxytocin waren vergleichbar mit denen von Moertl et al. und Larciprete et al. . Sie beschrieben den gleichen Blutdruckabfall unmittelbar nach der Verabreichung und eine Erholungsphase danach. Wenn wir uns unsere Grafiken ansehen, sehen wir den gleichen Trend. Bezüglich der minimalen wirksamen Dosis von Carbetocin bleibt die Diskussion offen. Eine aktuelle Studie von Khan et al. Carbetocin scheint in einer Dosis, die weniger als ein Fünftel der derzeit empfohlenen Dosis von 100 µg beträgt, gleich wirksam zu sein. In derselben Arbeit wurde eine geringere Inzidenz von Hypotonie als sekundäres Ergebnis berichtet . Obwohl die meisten Studien von einer wirksamen Dosis von 100 µg berichten, sollten in Zukunft größere Vergleichsstudien mit niedrigeren Carbetocin-Dosen und Nebenwirkungen als primären Ergebnissen durchgeführt werden .

Wie bereits von Jin et al. , wir konnten keinen Unterschied in der Wirksamkeit zwischen Oxytocin und carbetocin bezüglich des mittleren Blutverlustes sehen. In der Vergangenheit haben mehrere Studien das wirksamste Mittel zur Prävention von PPH untersucht. Obwohl die Notwendigkeit einer zusätzlichen Uterotonik für Carbetocin spricht, konnte in keiner dieser Studien ein signifikanter Unterschied in Bezug auf den geschätzten Blutverlust, den Transfusionsbedarf oder den mittleren Abfall des Hämoglobins festgestellt werden. Unsere Studie bestätigte diese Ergebnisse, obwohl dies nicht der primäre Endpunkt war. Der Unterschied im Hämoglobinwert war für Carbetocin niedriger, aber weder statistisch noch klinisch signifikant. Wenn wir uns die Notwendigkeit zusätzlicher Uterotonika oder die Notwendigkeit einer Bluttransfusion ansehen, konnten keine Unterschiede festgestellt werden.

Die Stärke unserer Studie ist die homogene Gruppe, ohne andere Störfaktoren, die Übelkeit und Erbrechen beeinflussen, wie Begleitmedikation, frühere Wehen oder Unterschiede in der Operationstechnik. Einschränkungen dieser Studie sind vielfältig. Ein wesentlicher Schwachpunkt ist, dass wir die Studie vorzeitig abgebrochen haben, was bedeutet, dass wir nicht ausschließen können, dass mehr Patienten hätten eingeschlossen werden können und dass noch ein signifikanter Unterschied auftreten könnte. Die randomisierten Gruppen waren zu klein, um die in unserer Leistungsanalyse berechnete Anzahl zu erreichen. Es wurde beschlossen, den Prozess nach zwei Jahren wegen fehlender Einschlüsse einzustellen. Dies lag vor allem daran, dass geplante Kaiserschnitte bei Schwangeren in unserer Einrichtung äußerst selten sind, meist für Verschluss- oder Wiederholungskaiserschnitte (Tabelle 1).

In diesem Setting haben wir nur Patienten eingeschlossen, die zum geplanten Kaiserschnitt zugelassen wurden; In einem Notfallsetting konnten Unterschiede in der hämodynamischen Wirkung aufgezeigt und Unterschiede deutlicher werden. Nebenwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen können sich in einer Umgebung mit einem Nonsober-Patienten ändern. Die Übelkeitsskala, die wir in dieser Studie verwendet haben, ist eine nicht validierte Skala, die ihre Grenzen in der statistischen Aussagekraft hat. Auf der anderen Seite ist unsere Studie die erste, die primär die Unterschiede in den Nebenwirkungen bei gesunden untersucht Probanden, die ein klinisch relevantes Ergebnismaß sind. Die Population wurde korrekt randomisiert, was ähnliche Gruppenmerkmale ergab. BP-Messungen waren automatisch, so gab es keine interobserver Variation.

5. Schlussfolgerung

Wir schließen daraus, dass Oxytocin und Carbetocin eine ähnliche Wirkung auf Übelkeit und Erbrechen haben; wenn es einen Unterschied gibt, führt Carbetocin wahrscheinlich zu weniger Übelkeit und Erbrechen, was klinisch relevant sein kann, obwohl der Unterschied aufgrund des Mangels an ausreichender Leistung in dieser Studie keine statistische Signifikanz erreichte. Beide Produkte haben einen ähnlichen Einfluss auf den Blutdruck, die Herzfrequenz, den Bedarf an Vasopressor und den Blutverlust.

Interessenkonflikte

Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bezüglich der Veröffentlichung dieses Artikels bestehen.