Paclitaxel und Carboplatin haben sich als wirksames und gut verträgliches CT-Regime bei fortgeschrittenem NSCLC erwiesen . PC einmal alle drei Wochen gegeben ist eine der am weitesten verbreiteten Standard-Zeitpläne weltweit basierend auf dem Spektrum der Aktivität und die einfache Verwaltung. Dieses Regime führt zu einer objektiven Ansprechrate von 17-25% bei einer medianen Überlebenszeit von 8 Monaten bei NSCLC-Patienten im Stadium IIIB und IV. Die Haupttoxizitäten dieses Regimes sind Neuropathie und Neutropenie .
ist eine relativ neue Strategie zur Senkung der Toxizität und Erhöhung der Dosisintensität und möglicherweise der Wirksamkeit. Alvarez et al. haben wöchentliches P bei Patienten angewendet, die unter P, das alle drei Wochen verabreicht wurde, fortgeschritten waren oder stabil blieben, und berichteten, dass es bei 62, 5% der Patienten mit geringer Toxizität ein Ansprechen hervorrufen kann . Akerley hat auch die wöchentliche P-Verabreichung in Phase-I- und Phase-II-Umgebungen untersucht. Sie begannen mit einer P-Dosis von 175 mg / m2 / Woche × 6 alle 8 Wochen in der Phase-II-Studie, mussten jedoch die Dosis aufgrund von primär Neutropenie und Neuropathie bei längerer Therapie um bis zu 50% reduzieren. Daher empfahlen sie 150 mg / m2 als wöchentliche Dosis von P.
Die wöchentliche Dosis von P in Kombination mit Cisplatin oder C wurde bei NSCLC-Patienten von Belani et al. . Sie verwendeten diese Kombination in einer multizentrischen dreiarmigen Studie bei 401 Patienten mit Stadium IIIB und IV Krankheit . In dieser Studie erhielt P 100 mg / m2 / Woche für 3 Wochen von 4-wöchigen Zyklen in den Armen I und II, wobei C entweder eine AUC von 6 an Tag 1 oder eine AUC von 2 an den Tagen 1, 8 und 15 von jeweils vier 4-wöchigen Zyklen aufwies. Arm III dieser Studie bestand aus P (150 mg / m2) und C (AUC = 2), die wöchentlich über 6 von 8 Wochen über insgesamt zwei Zyklen verabreicht wurden. Ein größerer Prozentsatz der Patienten in Arm I erhielt eine CT (30% von P und 55% von C) im Vergleich zu den anderen Armen (28-29% von P und 21-22% von C). Patienten im Arm I erhielten mehr als die Hälfte der geplanten C-Dosis. Die Hauptgründe für den Abbruch der Therapie waren das Fortschreiten der Erkrankung (31%) und unerwünschte Ereignisse (15%). Die mediane Zeit bis zur Progression und die mediane Überlebenszeit waren für Arm I signifikant höher als für Arm II bei Patienten mit Stadium-IIIB-Erkrankung. Der Leistungsstatus der Patienten war auch statistisch mit den Überlebenszeiten verbunden. Patienten mit PS-0/1 hatten ein längeres medianes PFS mit Arm I als Arm II und Patienten mit PS-2 hatten ein höheres medianes OS mit Arm I als Arm II. Obwohl Arm I der am leichtesten tolerierbare Zeitplan zwischen den drei Armen war, wurde bei 22% der eingeschlossenen Patienten eine Neutropenie Grad 3 oder 4 beobachtet. In diesem Studienarm hatte ich eine Ansprechrate von 32%, eine mediane TTP von 6,9 Monaten, eine mediane OS-Zeit von 11,3 Monaten und eine 1-Jahres-Überlebensrate von 47%. In unserer Studie betrug die Ansprechrate 45%, die mediane TTP 6 Monate, die mediane OS-Zeit 11 Monate und die 1-Jahres-Überlebensrate 44%. Die Mehrheit unserer Patienten bestand aus Erkrankungen im Stadium IIIB und IV, ähnlich wie die Patientengruppe in Belanis Studie, was zu ähnlichen Ansprechraten und Überlebensdaten führte . Diese Ergebnisse scheinen auch wirksamer zu sein als das Regime, das einmal alle drei Wochen mit denselben Medikamenten verabreicht wird .
Wir verwendeten die Standarddosis von P (225 mg/m2), die alle drei Wochen verabreicht und in zwei aufeinanderfolgende Wochen aufgeteilt wurde. Die C-Dosis wurde gemäß Calvert-Formulierung mit einer AUC von 5 berechnet. Dies ist eine niedrigere Dosis als die Dosis von C, die in anderen Phase-III-Studien in der Literatur verwendet wird. In unserer Studie hatten nur 4 Patienten (8%) eine Dosisreduktion von 10% und 16% der Patienten hatten Behandlungsverzögerungen von 1 Woche aufgrund von Nebenwirkungen. Gemäß diesen Daten haben 76 % von Patienten die geplanten Gesamtdosen der Rauschgifte auf dem geplanten Datum erhalten. Zwei Patienten (4%) starben an febriler Neutropenie aufgrund einer dreitägigen Verzögerung der Überweisung ins Krankenhaus nach dem Einsetzen des Fiebers > 38°, obwohl sie vor den Nebenwirkungen der Therapie gewarnt wurden. Es ist erwähnenswert, dass keiner unserer Patienten koloniestimulierende Faktoren erhielt.
Wir haben gezeigt, dass das Ansprechen auf die Behandlung nach dem dritten CT-Zyklus einer der unabhängigen prognostischen Faktoren war, die das OS beeinflussen. Es wurde bereits von Socinski et al. dass 4 CT-Zyklen den maximalen Nutzen bringen, den die CT bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB und IV erzielen kann . In: Smith et al. untersuchte auch 3 Zyklen gegenüber 6 CT-Zyklen in derselben Patientengruppe und zeigte keinen Überlebensvorteil für längere Behandlungsdauern . Darüber hinaus gab es eine Zunahme der Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen bei den Patienten, die sechs Kurse erhielten.
Es wurde gezeigt, dass diese Kombination ein relativ mildes Toxizitätsprofil aufweist. In: Belani et al. in ihrer Phase-I-Studie wurde beobachtet, dass bei Patienten, die alle drei Wochen die PC-Kombination erhielten, eine weniger schwere Thrombozytopenie auftrat, als bei C allein zu erwarten wäre. In Anbetracht dieses Befundes schlugen sie vor, dass es eine thrombozytensparende Wirkung von P auf die dosislimitierende Thrombozytopenie-Nebenwirkung von C gab. Dieses Phänomen wurde auch von Akerley und Kearns gezeigt . Akerley berichtete, dass die Thrombozytenzahl bei wöchentlicher P-Verabreichung um 17000 / ml / Woche anstieg. Belani spekulierte auch über den Mechanismus für diese Thrombozytenschutzwirkung und sagte, dass dies eine Veränderung der Megakaryozytopoese oder Thrombozytopoese beinhalten könnte, was zu erhöhten Spiegeln von endogenem Thrombopoietin oder anderen Zytokinen führen könnte . In: Kearns et al. vorgeschlagen, dass eine vorherige Exposition gegenüber P die Hemmung der Thrombozytenbildung unterdrücken kann, die mit C assoziiert ist. Keiner unserer Patienten erlebte Thrombozytopenie während unserer CT-Behandlung mit Tag 1 und 8 P mit Tag 1 C auf alle drei Wochen.Eine der häufigsten Nebenwirkungen während unserer Behandlung war Neuropathie, aber es war in der Regel mild (Grad 1 oder 2), nur 4% unserer Patienten erlebten Grad 3 sensorische Neuropathie. Grad 3 oder 4 Neuropathie wurde berichtet, dass 10-20% in Zeitplänen alle drei Wochen gegeben werden . Belani berichtete über 3-13% der Neuropathie Grad 3 oder 4, aber die Inzidenz war in den Armen 1 (P wöchentlich und C alle vier Wochen) und 2 (P und C beide wöchentlich) mit nur 5% bzw. 3% niedriger . Dieses Ergebnis für Arm 1 ähnelt der Neuropathierate in unserer Studie.
Neben der verringerten Toxizität erhöht die wöchentliche Verabreichung von P auch die antiangiogenen und apoptotischen Wirkungen der Arzneimittel. Der metronomische Zeitplan von P wurde in den letzten Jahren umfassend untersucht. Es wurde gezeigt, dass P die Proliferation, Motilität, Invasivität und Nabelschnurbildung von Endothelzellen sowohl in vitro- als auch in vivo-Matrigel-Assays dosisabhängig hemmt . In: Belani et al. randomisierte die Patienten mit objektivem Ansprechen auf wöchentliche P- und C-Therapien in zwei Arme (Erhaltungs- und Beobachtungsarme). Die Patienten wurden entweder mit wöchentlichem P (70 mg / m2 / Woche × 3 Wochen aus vierwöchigen Zyklen) im Erhaltungsarm behandelt oder beobachtet, bis ein Fortschreiten der Erkrankung eingetreten ist. Sie berichteten, dass der Erhaltungsarm mit dem Beobachtungsarm verglichen wurde und ein medianes PFS von 38 Wochen vs. 29 Wochen, ein medianes OS von 75 Wochen vs. 60 Wochen aufwies . Obwohl es keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Armen gab, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass dies auf eine geringe Anzahl von Patienten zurückzuführen sein könnte, die an der Studie teilnahmen (nur 65 Patienten in jedem Arm). Es ist noch nicht bekannt, ob diese Reaktionen eine antiangiogene Basis haben oder ob solche Reaktionen zu einer signifikanten Verlängerung des Überlebens führen.
Obwohl unsere Studie eine retrospektive Analyse ist, ist sie eines der wenigen Manuskripte zu diesem PCR in NSCLC in der Literatur.
