Hyponatriämie ist die häufigste elektrolytische Anomalie in der klinischen Praxis und hat eine gemeldete Inzidenz von 15-30% bei Erwachsenen.1,2 Es ist besonders häufig bei Herzinsuffizienz: Das organisierte Programm zur Einleitung einer lebensrettenden Behandlung bei Patienten, die wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden (OPTIMIZE-HF), verzeichnete, dass 25,3% von 47.647 Patienten mit Herzinsuffizienz bei der Aufnahme eine Hyponatriämie aufwiesen.3 In diesem Register hatten Patienten mit Hyponatriämie eine erhöhte Mortalität im Krankenhaus und nach der Entlassung und einen längeren medianen Krankenhausaufenthalt im Vergleich zu Patienten mit höheren Natriumspiegeln. Nur wenige Studien haben die Behandlung von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz untersucht. Derzeit gibt es keine Richtlinien für den angemessenen Umgang mit niedrigen Serumnatriumspiegeln bei Patienten mit Herzinsuffizienz; Die Behandlung besteht im Allgemeinen aus einer Flüssigkeitsrestriktion, die in dieser Umgebung nicht klinisch untersucht wurde. Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, die selektiv die gelöste Wasserausscheidung durch die Nieren erhöhen, zeigen Hinweise auf eine Wirksamkeit bei der Behandlung von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz. Dieses Papier wird aktuelle und zukünftige Behandlungen für das Management von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz diskutieren.
Klassifizierung der Hyponatriämie
Die Definition der Hyponatriämie ist die Serumnatriumkonzentration <135 mmol/l. Hyponatriämie kann entweder durch einen übermäßigen Natriumverlust, der als Depletionshyponatriämie bekannt ist, oder durch übermäßige Wasserretention, die als Verdünnungshyponatriämie bezeichnet wird, verursacht werden.4,5 Depletionshyponatriämie wird durch bestimmte Störungen oder Arzneimittel verursacht, die eine Abnahme der extrazellulären Flüssigkeit bewirken, was zu einem übermäßigen Verlust von Nierensalzen führt. Die Verdünnungshyponatriämie hat zwei Hauptklassifikationen: normales extrazelluläres Volumen (euvolämisch) oder erhöhtes extrazelluläres Volumen (hypervolämisch). Die euvolämische Hyponatriämie wird durch eine Serumosmolarität von <270mosm/l und eine Urinosmolarität von 100mosm/l definiert. Hypervolämische Hyponatriämie ist im Allgemeinen das Ergebnis einer Flüssigkeitsüberladung im Zusammenhang mit erhöhter AVP-Sekretion, fortgeschrittener Leberzirrhose, Nierenerkrankung oder Herzinsuffizienz.6 In diesen Fällen ist das Gesamtkörpernatrium erhöht, aber das Gesamtkörperwasser ist überproportional erhöht, was zu Hyponatriämie und Ödemen führt. Schwere Hyponatriämie kann zu einer Wasserbewegung vom Gehirn weg führen, was zu Hirnödemen und möglicherweise zu intrakraniellen Blutungen führt.
Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz
Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) weisen häufig Anzeichen und Symptome einer erhöhten AVP—Sekretion auf, und sowohl Patienten mit Herzinsuffizienz als auch mit Hyponatriämie weisen im Vergleich zu Patienten mit normalen Natriumspiegeln erhöhte Spiegel zirkulierender Neurohormone auf — wie Angiotensin II, Renin, Kathecholamine und Vasopressin.6-8 Die Freisetzung von AVP verursacht in erster Linie eine Wasserretention im Nierensammelgang.9,10 Theoretisch könnte jedoch eine Erhöhung der AVP-Sekretion die Herzinsuffizienz durch Verschlimmerung des systolischen und diastolischen Wandstresses und durch direkte Stimulation der Myokardhypertrophie verstärken. CHF verursacht eine Abnahme des Herzzeitvolumens und des zirkulierenden Blutvolumens, was wiederum eine kompensatorische Reaktion auslöst, die auf die Erhaltung des Blutdrucks abzielt. Dies regt den Körper an, sowohl Wasser als auch Natrium zurückzuhalten.11,12 Darüber hinaus ist bei CHF die sympathische Stimulation erhöht, was zu einer renalen Vasokonstriktion führt.13 Die Gruppe mit dem größten Risiko für Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz ist die weibliche Geriatrie mit geringer Körpermasse.11
Es gibt Hinweise darauf, dass Patienten mit Herzinsuffizienz empfindlicher auf niedrige Natriumspiegel im Serum reagieren als die Allgemeinbevölkerung. Eine Studie fand einen signifikanten Zusammenhang zwischen der Mortalität im Krankenhaus bei Patienten mit Herzinsuffizienz und Natriumspiegeln von 135-138 mmol / l3, während eine andere Studie ergab, dass eine mittlere Serumnatriumkonzentration von 138 mmol / l oder weniger ein Prädiktor für die Mortalität aufgrund von Pumpenversagen bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz war.14 Daher wurde vorgeschlagen, die Definition der Hyponatriämie für Patienten mit Herzinsuffizienz auf einen Serumnatriumspiegel von 138 mmol / l oder weniger zu ändern.
Der prognostische Wert der Hyponatriämie in Bezug auf die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde in der Evaluierungsstudie zur Herzinsuffizienz und zur Wirksamkeit der Pulmonalarterienkatheterisierung (ESCAPE) untersucht.15 Bei etwa einem Viertel der Patienten wurde bei der Aufnahme eine hypervolämische Hyponatriämie festgestellt.16 Die ESCAPE-Studie wurde 180 Tage lang fortgesetzt und kam zu dem Schluss, dass eine anhaltende Hyponatriämie ein unabhängiger Prädiktor für Mortalität, Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz und Tod ist. Anhaltende Hyponatriämie war auch mit höheren Raten von Herzinsuffizienz Re-Hospitalisierung und Risiko des Todes verbunden. Daher haben Patienten mit persistierender Hyponatriämie ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu Patienten mit normalen Natriumspiegeln, trotz ansonsten ähnlicher klinischer Verbesserungen. Hyponatriämie kann auch ein ursächlicher Faktor bei Herzinsuffizienz sein, obwohl die klinische oder pathophysiologische Wirkung auf Herzmyozyten unklar bleibt. Die Bestimmung der Hyponatriämie als Marker oder pathogener Faktor für Herzinsuffizienz wird einen signifikanten Einfluss auf die therapeutischen Implikationen haben und erfordert daher zukünftige Untersuchungen.
Management von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz
Konventionelle Therapie
Konventionelle Therapien für Hyponatriämie umfassen die Verabreichung von hypertonischer 3% iger Kochsalzlösung, Demeclocyclin, Lithium und Harnstoff. Das wirksamste Regime zur Behandlung von Herzinsuffizienz ist eine Kombination aus Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, adrenergen Antagonisten und Schleifendiuretika. Bisher gibt es keine spezifischen Richtlinien für die Behandlung von Hyponatriämie bei CHF. Wenn es jedoch auftritt, sollte es mit hypertonischer Kochsalzlösung mit etablierter Diurese behandelt werden. Die Verabreichung von Kochsalzlösung ist mit einer Volumenexpansion verbunden und daher außer in schweren Fällen von CHF nicht ratsam. Darüber hinaus kann die Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz mit Diuretika, einschließlich Spironolacton, zur Hyponatriämie beitragen, indem die Natriumausscheidung erhöht und Wasser zurückgehalten wird. Die Anwendung von Demeclocyclin und Harnstoff bei hyponatriämischem CHF ist schwierig und kann Lebertoxizität verursachen. Die am wenigsten toxische und häufigste Behandlung bei diesen Patienten ist die Flüssigkeitsrestriktion. Die Flüssigkeitsrestriktion beinhaltet die Reduzierung der Aufnahme aller Flüssigkeiten: Die Flüssigkeitsaufnahme außerhalb der Nahrung sollte auf 50 ml / Tag unter dem durchschnittlichen täglichen Urinvolumen verringert werden. Mehrere Tage der Einschränkung sind erforderlich, um Ergebnisse dieser Behandlung zu sehen. Derzeit haben keine Studien die Sicherheit oder Verträglichkeit dieses Ansatzes bei Hyponatriämie bei CHF untersucht.
Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten
AVP-Rezeptor-Antagonisten sind eine neue Klasse von Arzneimitteln, die zur Behandlung von Hyponatriämie entwickelt wurden und selektiv die Ausscheidung von gelöstem Wasser durch die Nieren erhöhen. AVP-Rezeptoren sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit drei Subtypen: V1A, V1B und V2. Sowohl V1A als auch V1B aktivieren Phospholipase C, was zu einem Anstieg des intrazellulären Calciums führt. V2-Rezeptoren befinden sich in den Nierentubuli und im vaskulären Endothel und vermitteln die antidiuretischen Wirkungen von AVP. Mehrere AVP-Antagonisten wurden zur Behandlung von Hyponatriämie entwickelt.
Conivaptanhydrochlorid
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) war der erste AVP-Rezeptorantagonist, der von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zur Behandlung der euvolämischen Hyponatriämie zugelassen wurde. Offene Studien haben die Verwendung von Conivaptan bei hypervolämischer Hyponatriämie untersucht und festgestellt, dass es die Natriumkonzentration im Serum erhöht.
Conivaptan wirkt spezifisch an V1A- und V2-Rezeptoren und verursacht eine Erhöhung der Ausscheidung von freiem Wasser ohne einen signifikanten Anstieg der Freisetzung von Elektrolyten. Klinisch besteht die Wirkung von Conivaptan darin, den Urinverlust zu erhöhen und die Natriumkonzentrationen zu normalisieren.In einer doppelblinden, placebobasierten Studie erhielten 162 hospitalisierte Patienten mit akuter Herzinsuffizienz randomisiert 20 mg Conivaptan durch intravenösen Bolus, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 40, 80 oder 120 mg / Tag oder Placebo für zwei Tage.17 Die primären Endpunkte der Studie waren Veränderungen der respiratorischen Symptome, des Urinausstoßes und des Gewichts. In allen Conivaptan-Armen kam es zu einem signifikanten Anstieg der Urinausscheidung und zu einer Abnahme des Körpergewichts. Ein Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen trat bei fünf Patienten im 120-mg / Tag-Arm, bei vier Patienten in der 80-mg / Tag-Gruppe und bei jeweils einem Patienten in den anderen Gruppen auf. Die meisten Nebenwirkungen waren auf Reaktionen an der Infusionsstelle zurückzuführen. Im Allgemeinen erwies sich Conivaptan bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz als gut verträglich und hämodyamisch unbedenklich.
Orales Conivaptan wurde in einer fünftägigen Studie bei 74 Patienten mit hypervolämischer oder euvolämischer Hyponatriämie mit Placebo verglichen. Es wurde festgestellt, dass Conivaptan bei der Erhöhung der Natriumserumkonzentration signifikant wirksamer ist als Placebo, und es wurde eine klare Dosis–Wirkungs-Beziehung festgestellt. In beiden Gruppen traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf; Verstopfung, Kopfschmerzen und Hypotonie traten jedoch häufiger in den Conivaptan-Armen auf. Die Autoren folgerten, dass orales Conivaptan eine gezielte Methode zur Blockierung von AVP-Rezeptoren und zur Erhöhung der elektrolytfreien Urinausscheidung bietet, wodurch die Natriumkonzentration schnell und sicher ansteigen kann. Es wurde jedoch auch gezeigt, dass orales Conivaptan eine signifikante Abnahme des Metabolismus von Arzneimitteln verursacht, die über Cytochrom P450 3A4 verarbeitet werden, was zu einer Erhöhung der systemischen Exposition dieser Arzneimittel führt. Diese Ergebnisse haben die Entwicklung der oralen Form von Conivaptan gestoppt.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) ist ein in der Entwicklung befindlicher oraler, nicht-peptidischer Antagonist, der die AVP-Bindung an V2-Rezeptoren blockiert, um die Ausscheidung von elektrolytfreiem Wasser zu induzieren.19 Tolvaptan scheint den renalen Blutfluss zu erhöhen, Nierengefäßerkrankungen zu verringern und die glomeruläre Filtration bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu verbessern.20 Bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringerte Tolvaptan das Körpergewicht und Ödeme im Vergleich zu Placebo, ohne Nebenwirkungen und ohne Veränderung des Serumelektrolytspiegels.21
Die akute und chronische therapeutische Wirkung eines Vasopressin-Antagonisten in der Studie zur Herzinsuffizienz verglich einmal tägliche Tolvaptan-Dosen von 30, 60 und 90 mg mit Placebo für bis zu 60 Tage.22 Die Behandlung mit Tolvaptan führte bei hyponatriämischen Patienten zu einem höheren nicht dosisabhängigen Nettovolumenverlust als Placebo und zu einem anhaltenden Anstieg der Natriumspiegel. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen in der Verschlechterung der Herzinsuffizienz, obwohl die Post-hoc-Analyse zeigte, dass die 60-Tage-Mortalität bei mit Tolvaptan behandelten Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder schwerer systemischer Stauung niedriger war.Die Wirksamkeit des Vasopressin-Antagonismus bei Herzinsuffizienz-Studie (EVEREST) war eine groß angelegte Studie zur Bewertung von Tolvaptan zusätzlich zur intravenösen Standardtherapie bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF), gefolgt von einer täglichen Tolvaptan-Therapie nach Entlassung.23,24 Die Studie randomisierte 4.133 Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse 3-4 der New York Heart Association (NYHA) und einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) <40%, die innerhalb der letzten 48 Stunden eine akute Exazerbation der CHF hatten, mit Tolvaptan oder Placebo zusätzlich zu Standardmedikamenten. Obwohl es keinen signifikanten Unterschied zwischen dem Tolvaptan- und dem Placebo-Arm in Bezug auf die Gesamtmortalität oder eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod oder Krankenhausaufenthalt bei Herzinsuffizienz gab, verloren die Patienten in der Tolvaptan-Gruppe über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von etwa 10 Monaten signifikant mehr Gewicht (ein Maß für den Flüssigkeitsverlust). Darüber hinaus war die Behandlung mit Tolvaptan bei Patienten mit Hyponatriämie mit verbesserten Natriumspiegeln im Serum verbunden. Diese Daten legen nahe, dass AVP-Rezeptorantagonisten eine Rolle bei der Behandlung von Patienten mit ADHF und Volumenüberlastung spielen könnten.
Tolvaptan wurde auch ambulant bei 223 Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie untersucht.25 Tolvaptan wurde mit 15 mg täglich verabreicht; Die Dosis wurde auf 30 mg und schließlich auf 60 mg erhöht, wenn die Serumnatriumkonzentrationen nicht ausreichend anstiegen. Nach den ersten vier Studientagen hatte die Tolvaptan-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe erhöhte Natrium-Serumkonzentrationen, und dieser Unterschied setzte sich über die gesamten 30 Tage fort. In der Woche nach Absetzen von Tolvaptan kehrte die Hyponatriämie bei allen Patienten zurück. Tolvaptan-assoziierte Nebenwirkungen waren erhöhter Durst, trockener Mund und vermehrtes Wasserlassen.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./Biogen Idec) ist ein in der Entwicklung befindlicher oraler, nicht peptidischer, kompetitiver AVP-Antagonist, der selektiv auf den V2-Rezeptor abzielt. Lixivaptan bewirkt eine Abnahme der renalen Wasserresorption und eine Verringerung der Osmolalität des Urins, ohne die Natrium- oder andere Elektrolyt-Serumkonzentrationen zu beeinflussen. Die Wirkung von Lixivaptan wurde bei 42 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Herzinsuffizienz in einer placebokontrollierten, randomisierten, doppelblinden Studie untersucht.26 Nach Flüssigkeitsentzug über Nacht erhielten die Patienten zu Studienbeginn ein einzelblindes Placebo und doppelblinde Studienmedikamente (Placebo oder Lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, oder 400mg) am ersten Tag. Es folgte eine fortgesetzte Flüssigkeitsrestriktion für vier Stunden und dann 20 Stunden mit Ad-libitum-Flüssigkeitsaufnahme. In dieser Studie zeigten die Patienten einen dosisabhängigen Anstieg des Urinflusses und der gelösten Ausscheidung. Es wurde keine Abnahme der Nierenfunktion oder der neurohormonellen Aktivierung festgestellt. Diese Ergebnisse deuten auf eine Rolle von AVP bei der Wasserretention bei Patienten mit Herzinsuffizienz hin und zeigen das Potenzial von Lixivaptan zur Behandlung von Wasserretention. Die Ergebnisse unterstützen auch die Anwendung von Lixivaptan bei Hyponatriämie und sind mit früheren Befunden bei Patienten mit Herzinsuffizienz vergleichbar.27
Eine Phase-III-Studie mit Lixivaptan bei 650 Patienten, die wegen einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, wurde Anfang 2008 eingeleitet. Die Behandlung der Hyponatriämie auf Basis von LixivAptan in der NYHA-Studie zur Beurteilung von Herzpatienten der Klasse III / IV (BALANCE) ist eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, die in Europa und den USA stattfinden wird. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von Lixivaptan bei der Erhöhung der Natriumserumkonzentration bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit Hyponatriämie. Es ist zu hoffen, dass die Ergebnisse dieser Studie das Potenzial von Lixivaptan zur Deckung des ungedeckten Bedarfs von Patienten mit Herzinsuffizienz bestätigen werden.
Andere Vasopressin-Rezeptorantagonisten in der Prüfphase
Satavaptan (sanofi-aventis) ist ein selektiver, oral verfügbarer, nicht-peptidischer Vasopressin-V2-Rezeptorantagonist. Das Mittel befindet sich derzeit in der Entwicklung für euvolämische und hypervolämische Verdünnungshyponatriämie im Zusammenhang mit SIADH und Aszites bei Leberzirrhose. Bei Patienten mit SIADH zeigte Satavaptan einen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo in Bezug auf die Erhöhung der Serumnatriumspiegel gegenüber dem Ausgangswert (79 und 83% Responder im Satavaptan-Arm gegenüber 13% Responder im Placebo-Arm). Es wurden keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse registriert.28
Zusammenfassung
Hyponatriämie ist die häufigste elektrolytische Anomalie in der klinischen Praxis und es wurde gezeigt, dass sie bei einem Viertel der mit Herzinsuffizienz aufgenommenen Patienten vorliegt. Die Behandlung von Herzinsuffizienz mit Hyponatriämie war eine Herausforderung mit aktuellen Therapieoptionen. Flüssigkeitsrestriktion ist die am häufigsten verwendete Behandlung, ist jedoch unvorhersehbar und wurde in dieser Umgebung nicht klinisch untersucht. Eine neue Klasse von Medikamenten, Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten, kann eine wirksamere Behandlungsoption für Herzinsuffizienz-Patienten mit Hyponatriämie bieten. Es wurde gezeigt, dass Conivaptan, Tolvaptan und Lixivaptan auf Arginin-Vasopressin-Rezeptoren abzielen und den elektrolytfreien Urinverlust erhöhen, was zu einem Anstieg der Natriumserumkonzentration führt. Von diesen ist derzeit nur Conivaptan zur Injektion zur Anwendung zugelassen, obwohl orale Versionen von Tolvaptan und Lixivaptan in einem späten Stadium der klinischen Bewertung unterzogen werden. Weitere Langzeitstudien sind erforderlich, um das volle Potenzial dieser Arzneimittelklasse bei der Behandlung von Hyponatriämie bei Herzinsuffizienz zu bewerten.
