synagogen blev bygget i 1595, er især kendt for sit udsøgte barokke interiør med vægge og loft pyntet med detaljeret maleri, udskæring og forgyldning. Det ligger i en smal gyde i det traditionelt jødiske kvarter Casale Monferrato, som i det attende århundrede blev byens ghetto. Den almindelige bygning huser en hemmelig synagoge, der ikke giver nogen indikation af dens formål som et jødisk tilbedelseshus.

som i de fleste tidlige moderne europæiske synagoger blev synagogen ikke indtastet direkte fra gaden, men via en gårdhave: både af sikkerhedsmæssige årsager og for at overholde love, der kræver, at lyden af jødisk tilbedelse ikke høres af kristne.Casale Monferrato er en af de få synagoger, der overlevede i Piemonte, som engang havde mange. Andre i eller tæt på Monferrato og Langhe inkluderer Biella Synagoge, Vercelli Synagogeog dem fra Asti, Alessandria, Chieri, Carmagnola, Cherasco, Moncalvo og Trino Vercellese.i 1941 angreb vandalerne synagogen. Denne hændelse var en af en række samtidige handlinger af antisemitisk vold i nationen.synagogen er opført som et nationalt Monument i Italien.