nyckelord

psoriasis; psoriasisartrit; bimekizumab; bispecifikt medel

introduktion

Psoriasis är en kronisk inflammatorisk hudsjukdom som i minst 20% av fallen kan associeras med artrit (PsA) . Hud-och ledinflammation drivs av ett brett spektrum av vägar, även om flera bevislinjer stödde den patogena modellen centrerad på interleukin (IL)-23/IL-17A-axeln . Förutom il-23/IL-17-axeln som spelar en central roll i psoriasispatogenes, bidrar andra cytokiner med proinflammatorisk och/eller proproliferativ aktivitet till utvecklingen av psoriasisfenotypen . Bland dem, IL-17F, som visar mer än 50% strukturell homologi och överlappande biologisk funktion med IL-17A, resulterar 30 gånger mindre biologiskt aktiv än IL-17A . Både IL – 17A och IL-17F uttrycks alltmer i psoriasislesionshud och inflammerat synovium från PsA . På samma sätt kan IL-17A samarbeta med TNF för att inducera produktionen av viktiga proinflammatoriska cytokiner och därmed förstärka vävnadsinflammation . Den dubbla blockaden av IL – 17A och IL-17F inducerar en mer potent undertryckning av inflammatoriska signaler jämfört med den selektiva IL-17A-eller IL-17F-hämningen, vilket minskar uttrycket av inflammationsbundna gener och cytokiner, liksom den sjukdomsrelevanta immuncellsmigrationen, i större utsträckning . Dessa data gav motiveringen för att utveckla en bispecifik humaniserad monoklonal IgG1-antikropp, benämnd bimekizumab, som samtidigt kan neutralisera både IL-17A och IL-17F.

kliniska studier som testade bimekizumab för behandling av psoriasis: den första i människa, placebokontrollerade, singeldoseskalerande studien som randomiserade 13 personer till placebo och till eskalerande doser av bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg och 640 mg), visade lovande resultat kliniska resultat . Alla försökspersoner som fick en enda dos av bimekizumab vid baslinjen följdes i 20 veckor. Kliniskt svar detekterades med högre doser av bimekizumab (160 mg, 480 mg och 460 mg) vid vecka 2 och nådde den maximala förbättringen mellan vecka 4 och 6 som bibehölls under 16-20 veckor. Hos patienter som behandlades med 480 mg och 460 mg bimekizumab-injektion uppnåddes minskningen av sjukdomens svårighetsgrad uppskattad som minst 90% förbättring av baslinjen psoriasis index severity area (PASI 90 response) hos 83% av patienterna från vecka 6-12 och hos 90% vid vecka 12. Sammantaget klassificerades 78 biverkningar hos alla 39 deltagare (inklusive placebo – och bimekizumab-behandlade patienter) som milda eller måttliga, utom en. Den allvarliga biverkningen klassificerades inte som behandlingsrelaterad: den observerades hos en 40 mg bimekizumab-behandlad patient och den bestod av kräkningar som krävde sjukhusvistelse. Därefter testade en multi-center, randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad, parallell-grupp, dosintervall, fas IIb-studie (benämnd be ABLE-studie) bimekizumab jämfört med placebo hos vuxna patienter med måttlig till svår kronisk plackpsoriasis . Studien inkluderade en 12-veckors behandlingsperiod följt av en förlängningsfas för berättigade patienter där som de försökspersoner som inte registrerade sig i förlängningsstudien genomfördes ett säkerhetsuppföljningsbesök 20 veckor efter den sista dosen av studiemedicin . I BE ABLE-studien ingick 250 patienter med kronisk plackpsoriasis med en påverkad kroppsyta på minst 10% och PASI på minst 12. Patienterna randomiserades 1:1:1:1:1:1 att ta emot subkutan bimekizumab var 4: e vecka i doser på 64 mg, 160 mg, 160 mg med 320 mg laddningsdos, 320 mg, 480 mg eller placebo, subkutant . Primär endpoint för denna studie var uppnåendet av pasi90-svar vid vecka 12. Minskningen av minst 2 kategorier eller uppnåendet av klart eller nästan klart hudtillstånd enligt definitionen i Investigator ’ s Global Assessment (iga) vid vecka 8 och vid vecka 12, pasi90-svar vid vecka 8, pasi75-svar vid vecka 12 och PASI100-svar vid vecka 12, representerade de sekundära effektmåtten . Sjuttionio procent och 60% av patienterna fick pasi90-och PASI100-svar vid vecka 12. Det höga antalet pasi90-svarare vid vecka 8 (upp till 86%), PASI75 (upp till 93%) och PASI100 (upp till 60%) vid vecka 12 visade sig vara imponerande . Klinisk effekt var signifikant högre jämfört med placebo när det gäller PASI-och Iga-reduktion . Säkerhetsdatauppsättning visade behandlingsrelaterade biverkningar (TEAEs) hos 61% av bimekizumabbehandlade patienter jämfört med 36% av placebobehandlade patienter. De vanligaste rapporterade Teaesna (>5% patienter i någon grupp) vid vecka 12 representerades av nasofaryngit, övre luftvägsinfektioner, artralgi, ökning av hCG-glutamyltransferas, luftvägsinfektion, neutropeni, rinit, tonsillit, hypertoni, oral candidiasis, huvudvärk, leukopeni och kräkningar . Svampinfektioner inklusive oral candidiasis, oral svampinfektion, vulvovaginal mykotisk infektion och tinea pedis rapporterades i 9 (4.3%) bimekizumab-behandlade patienter och de kunde förväntas på grund av den skyddande rollen för båda IL-17-cytokinerna mot svampinfektioner. AEs ledde till att behandlingen avbröts hos 4,8% av de bimekizumabbehandlade patienterna och hos 2,4% av placebogruppen .

kliniska studier som testar bimekizumab för behandling av psoriasisartrit: en fas ib, dubbelblind, placebokontrollerad, proof-of-concept-studie randomiserade PsA-patienter till bimekizumab (n=39) eller placebo (n=14) i 20 veckor . Olika dosregimer för bimekizumab testades samtidigt med användning av antiinflammatoriska och antireumatiska produkter, folsyra, analgetika och DMARDs. Sjukdomens svårighetsgrad bedömdes av American College of Rheumatology (ACR) poäng. Patienter som fick bimekizumab hade större gemensam förbättring och fick högre acr20-svar (minst 20% förbättring av ACR-poäng vid baslinjen), ACR50 och ACR70 jämfört med placebo . Primärt effektmått (ACR20 vid vecka 8) erhölls hos 80% av patienterna, ACR50 hos 40% och ACR70 hos 23% (ACR70) . Svarsfrekvensen för ACR50 och ACR70 observerades oftare vid vecka 12 och vecka 16 hos 57% respektive 37% av patienterna . I synnerhet var kliniskt svar uppenbart redan i vecka 2.

hos patienter med hudinvolvering, 3% kroppsyta, var responsfrekvensen vecka 8 för PASI75 och PASI100 100% respektive 87%. Inga oväntade säkerhetssignaler upptäcktes, med majoriteten av TEAEs klassificerade som milda eller måttliga, medan allvarliga AEs inte var relaterade till studieläkemedlet . En mer nyligen utförd multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, parallell-grupp, dosintervall, fas IIb (BE ACTIVE) studie med 206 patienter med PsA tilldelad bimekizumab eller placebo under 12-veckors dubbelblind behandlingsperiod, följt av re-randomisering till de olika dosblinda bimekizumab-behandlingsgrupperna i 36 veckor . Den totala behandlingstiden var 48 veckor. ACR50-svar (primär endpoint) erhölls hos upp till 46% av de bimekizumabbehandlade patienterna, jämfört med 7% av de placebobehandlade patienterna vid vecka 12 . Dessa resultat uppnåddes i en blandad patientpopulation som utgjordes av både biologiska na-patienter och biologiskt exponerade patienter .

bimekizumab-behandlade patienter med hudinvolvering 3% kroppsyta, i upp till 60% av fallen upplevde en fullständig hudclearance (PASI100), medan upp till 65% hade PASI90-svar (sekundär endpoint) jämfört med 7% av placebogruppen, vid vecka 12 .

slutsats

andra bispecifika biologiska medel har utvecklats för behandling av psoriasis och de testas nu i kliniska prövningar . Ändå är bimekizumab det första bispecifika biologiska medlet som går in i fas III-programmet. Dessa preliminära data visade anmärkningsvärt en förhöjd och snabb effekt av bimekizumab för att rensa huden och förbättra ledinflammation. Det skulle vara av intresse att ha bekräftande data från de 5 studier som utgör det nuvarande fas III-programmet, särskilt från head-to-head-studier som jämför bimekizumab med ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) eller secukinumab (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) psoriasisartrit: epidemiologi, kliniska egenskaper, kurs och resultat. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) skannar Immunopatogenesen av Psoriasis. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) Interleukin 17 Familjecytokiner: Signalmekanismer, biologiska aktiviteter och terapeutiska konsekvenser. Kall vår Harb Perspect Biol 10: a028522.det finns många olika typer av produkter att välja mellan. (2008) den humana IL-17F/IL-17A heterodimera cytokin signalerar genom IL-17ra/IL-17rc-receptorkomplexet. J Immunol 181: 2799-2805. det är en av de mest populära och mest populära. (2017) Dubbel IL-17A och IL-17F-hämning med bimekizumab ger bevis för IL-17F-bidrag till immunmedierat inflammatoriskt hudrespons. J Investera Dermatol 137: S120.
4. Maroof a, Baeten D, Archer S, Griffiths M, Shaw S (2017) IL-17F bidrar till mänsklig kronisk inflammation i synovialvävnad: prekliniska bevis med dubbel IL-17A och IL-17F-hämning med bimekizumab vid psoriasisartrit. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
5. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) bimekizumab dubbel inhibering av IL-17A och IL-17F ger bevis på Il-17F-bidrag till kronisk inflammation i sjukdomsrelevanta celler. Ann Rheum Från 76 : 213.det finns många olika typer av produkter att välja mellan. (2014) heterogent uttrycksmönster av interleukin 17A (IL-17A), IL-17F och deras receptorer i synovium av reumatoid artrit, psoriasisartrit och artros: möjlig förklaring till bristande svar på anti-IL-17-terapi? Artrit Res Ther 16 : 426.
6. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, pris G, et al. (2017) första-i-human randomiserad studie av bimekizumab, en humaniserad monoklonal antikropp och selektiv dubbel hämmare av IL-17A och IL-17F, i mild psoriasis. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
7. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) Dubbel neutralisering av både interleukin 17A och interleukin 17F med bimekizumab hos patienter med psoriasis: Resultat Från BE ABLE 1, en 12-veckors randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2b-studie. J Am Acad Dermatol 79 : 277-286.
8. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
9. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
10. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
11. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
12. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3