Inledning

Central poststroke smärta (CPSP) är en kronisk (3 månader) neuropatisk störning som kan uppstå efter en lesion eller sjukdom som påverkar det centrala somatosensoriska systemet.1 smärtan kan vara spontan, uppträder antingen ständigt eller intermittent eller framkallas som svar på yttre stimuli.1 Det kan utvecklas omedelbart efter en stroke eller år senare.2-5 hittills har den största prospektiva studien, som registrerade 15 754 deltagare med ischemisk stroke från 35 länder, funnit att 2.7% av patienterna utvecklade CPSP vid 1 år efter stroke.6 eftersom cpsp-falldefinition är komplex, 1 men dess rapporterade prevalens är variabel och beroende av lesionsstället: 1 studie, till exempel, fann att 25% av patienterna med hjärnstaminfarkt utvecklade CPSP inom 6 månader.4 individer med CPSP upplever vanligtvis sensoriska avvikelser, inklusive ökad taktil och termisk känslighet, vilket försämrar deras livskvalitet.7-9 de underliggande mekanismerna för CPSP är dåligt förstådda, 1 bidrar till utmaningar i dess ledning.

det finns flera farmakologiska och icke-farmakologiska terapier tillgängliga för patienter med CPSP; få systematiska recensioner har dock sammanfattat deras effektivitet och säkerhet.10-12 de tillgängliga recensionerna lider av viktiga begränsningar, 13 inklusive följande: (1) begränsade strategier för att identifiera relevanta studier, inklusive användning av få söktermer, utelämnande av stora litteraturdatabaser och exklusive icke-engelskspråkiga studier, (2) begränsade skyddsåtgärder mot vilseledande resultat, inklusive underlåtenhet att genomföra studieval, risk för biasbedömning och datautvinning i två exemplar, eller (3) fokusera på specifika typer av terapier, det vill säga antingen farmakologiska eller icke-farmakologiska. Dessutom utvärderade ingen av recensionerna behandlingseffekter på patientviktiga resultat utöver smärta och biverkningar, kvantitativt syntetiserade resultat med hjälp av metaanalytiska tekniker eller använde gradering av rekommendationer bedömning, utveckling och utvärdering (GRADE) tillvägagångssätt för att utvärdera säkerhet i bevisen.14

Vi genomförde en systematisk översyn som tar upp begränsningarna i tidigare recensioner för att informera evidensbaserad hantering av CPSP.

metoder

standardiserad rapportering

vi följde de föredragna Rapporteringsposterna för systematiska granskningar och metaanalyser (PRISMA) riktlinjer för rapportering av systematiska granskningar av randomiserade kontrollerade studier.15

Protokollregistrering

vi registrerade vårt protokoll med PROSPERO (registreringsnummer: CRD42014007189).

litteratursökning

vi sökte efter relevanta studier, på vilket språk som helst, genom skräddarsydda sökningar av AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE och PsychINFO, från starten av varje databas till December 2013. En erfaren akademisk bibliotekarie utvecklat sökstrategi för varje elektronisk databas (sökstrategi för MEDLINE finns i online-bara datatillägg).

behörighetskriterier

stödberättigade studier (1) registrerade 10 patienter med cpsp, (2) slumpmässigt tilldelade dem till en terapeutisk intervention (farmakologisk eller icke-farmakologisk) eller en kontrollarm, och (3) insamlade resultatdata 24 dagar efter behandlingen. Om en studie registrerade en blandad klinisk population följde vi ett systematiskt tillvägagångssätt (figur i i Datatillägget online) för att bestämma dess behörighet. I slutändan inkluderade vi sådana studier om de uppfyllde ovanstående kriterier, och om (1) författarna tillhandahöll resultaten separat för deltagarna med CPSP; eller om inte, (2) minst 80% av studiens prov bestod av deltagare med CPSP.

vi utesluter studier som registrerade <10 patienter med CPSP på grund av den begränsade information som vi skulle få från sådana studier, och vi utesluter studier med <2-veckors uppföljning eftersom patienter med kronisk smärta kommer att ha lite intresse för kortverkande behandlingseffekter.16

studieval

team av granskare arbetade självständigt och i två exemplar för att bestämma behörighetsstatus för alla identifierade citat, först genom att granska titlarna och abstrakterna, sedan genom att granska de fullständiga texterna till alla potentiella kvalificerade artiklar. Granskare löste eventuella meningsskiljaktigheter genom diskussion eller med hjälp av en domare. Vi rekryterade granskare som är skickliga på relevanta språk för att granska de fullständiga texterna till alla icke-engelska studier. I det här skedet mätte vi chansoberoende avtal (Xhamster)-som har flera fördelar jämfört med traditionella metoder (t.ex., Macau), inklusive mindre sårbarhet för ojämlika fördelningar av resultat—och tolkade resultat med hjälp av fastställda kriterier.17 vi använde en online systematisk granskning programvara (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Kanada; http://systematic-review.net/) för att underlätta screening.

datautvinning

granskare använde en pilottestad, standardiserad form för att extrahera information från varje kvalificerad studie, inklusive deltagardemografi, behandlingsdetaljer, studiemetodik och resultatdata som styrs av initiativet om metoder, mätning och smärtbedömning i kliniska prövningar (IMMPACT). Specifikt, vi samlade resultatdata, när de är tillgängliga, över följande IMMPACT-rekommenderade patientviktiga domäner: (1) Smärta, (2) fysisk funktion, (3) emotionell funktion, (4) deltagarnas betyg av global förbättring och tillfredsställelse med behandlingen, (5) symtom och biverkningar, (6) deltagarnas disposition, (7) rollfunktion, (8) interpersonell funktion och (9) sömn och trötthet.18,19 granskare löste eventuella meningsskiljaktigheter genom diskussion eller med hjälp av en domare.

risk för Biasbedömning

granskare bedömde risken för bias för varje kvalificerad studie med hjälp av ett modifierat Cochrane risk of bias—instrument som innehåller svaralternativ för definitivt eller förmodligen ja—tilldelat en låg risk för bias—eller definitivt eller förmodligen nej—tilldelat en hög risk för bias-ett tillvägagångssätt som vi tidigare har validerat.20 specifikt utvärderade vi slumpmässig sekvensgenerering, allokering, blindning av deltagare och studiepersonal och ofullständiga resultatdata.

Meta-analyser

När det är möjligt genomförde vi meta-analyser med hjälp av slumpmässiga effekter modeller som är konservativa genom att de överväger både inom och mellan studievariationer. Vi använde medel och tillhörande SDs för poängen från den längsta uppföljningstidpunkten i varje studie för våra poolade analyser. Om en studie bara rapporterade en medianpoäng och ett motsvarande interkvartilintervall antog vi medelvärdet att vara lika med medianen och beräknade SD att vara lika med interkvartilintervallet dividerat med 1,35.21 om utredare använde >1 instrument inom en rättegång för att mäta samma konstruktion, valde vi ett enda mått som styrs av följande prioritering, i fallande ordning av betydelse: (1) mest använda instrument, (2) instrument med det starkaste beviset på giltighet, eller (3) instrument med den mest exakta uppskattningen av effekt. I våra analyser behandlade vi data från crossover-försök som om de var från parallella försök.21

underlätta tolkning av resultat

för studier som gav binära resultatmått beräknade vi relativa risker och tillhörande 95% konfidensintervall (CIs) för att informera relativ effektivitet av behandlingar. För alla sammanslagna jämförelser som föreslog en statistiskt signifikant behandlingseffekt planerade vi att generera associerade mått på absolut effekt, det vill säga riskskillnader och siffror som behövs för att behandla.

vid sammanslagning av kontinuerliga resultat där studier använde samma instrument planerade vi att beräkna den vägda medelskillnaden, som upprätthåller den ursprungliga måttenheten och representerar den genomsnittliga skillnaden mellan grupper. För försök som använde olika kontinuerliga resultatmått som adresserade samma konstruktion konverterade vi alla instrument till det vanligaste resultatmåttet bland studier och poolade sedan resultat med hjälp av den vägda medelskillnaden.22 för eventuella sammanslagna jämförelser som föreslog en statistiskt signifikant behandlingseffekt planerade vi att beräkna andelen deltagare som gynnades, det vill säga visade förbättringar större än eller lika med den minimalt viktiga skillnaden i varje försök, sedan aggregera resultaten i alla studier och generera mått på relativa och absoluta behandlingseffekter. För studier som rapporterade effekter av terapier på att minska smärta, planerade vi också att använda tröskelvärden för 20%, 30% och 50% förbättring från baslinjen för att optimera tolkningen av behandlingseffekter.16

bedömning av heterogenitet och Undergruppsanalyser

För varje poolad analys undersökte vi heterogenitet med hjälp av både 2-testet och I2-statistiken, vilket representerar procentandelen variabilitet som beror på verkliga skillnader mellan studier (heterogenitet) snarare än provtagningsfel (chans).23

vi genererade Sex a priori-hypoteser för att förklara variabilitet mellan studier: (1) interventioner kommer att visa större effekter i försök som utesluter deltagare i mottagande av handikappförmåner eller involverade i tvister kontra försök som inkluderade sådana deltagare,24 (2) interventioner kommer att Visa mindre effekter bland försök med längre uppföljningstider kontra försök med kortare uppföljningstider, (3) interventioner kommer att Visa mindre effekter bland försök som registrerar deltagare med psykiatriska comorbiditeter kontra försök som inte gör det, (4) interventioner kommer att Visa mindre effekter bland försök som registrerar deltagare med registrera deltagare med kortare varaktighet av CPSP, (5) interventioner kommer att visa större effekter i försök som testar dem vid högre doser jämfört med försök som testar dem vid lägre doser, och (6) interventioner kommer att visa större effekter i försök med större risk för bias kontra försök med lägre risk för bias. Vi planerade att genomföra denna sista undergruppsanalys på risk för bias komponent-för-komponent-basis, endast om det fanns stor variation inom risken för bias-komponent. Vi planerade att genomföra tester av interaktion för att fastställa om effektstorleken från undergrupperna skilde sig avsevärt från varandra.25 vi genomförde inte undergruppsanalyser om det fanns <3 studier i en given undergrupp.

Säkerhet i Behandlingsuppskattningar

vi använde GRADE-metoden för att kategorisera säkerhet i effektuppskattningar för alla rapporterade resultat som hög, måttlig, låg eller mycket låg.14 med hjälp av detta tillvägagångssätt börjar randomiserade kontrollerade studier som hög säkerhet men kan klassificeras på grund av (1) risk för bias,26 (2) inkonsekvens,27 (3) indirekthet,28 (4) oprecision,29 och (5) publiceringsbias.30 för eventuella sammanslagna jämförelser som föreslog en statistiskt signifikant behandlingseffekt planerade vi att använda nya metoder för att ta itu med saknade deltagardata för binära och kontinuerliga resultat.31-33 när troliga värsta fall scenarier omvända behandlingseffekter, planerade vi att betygsätta ner för risk för bias. Vi presenterade våra resultat i betyg bevis profiler.34-36

analytisk programvara

Vi genomförde metaanalyser med Review Manager (RevMan), version 5.3 (Köpenhamn: the Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Vi betygsatte vår säkerhet i effektberäkningar och skapade BETYGSPROFILPROFILER med GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

resultat

vi identifierade 5015 unika poster, varav vi hämtade 324 i fulltext (Figur 1). Efter att ha granskat de fullständiga texterna ansåg vi 8 engelskspråkiga studier som registrerade 459 patienter med CPSP berättigade till vår recension (Tabell 1).37-44 det var nästan perfekt överenskommelse (0,82=0,82) mellan Granskare i fulltextgranskningsfasen. Alla studier utvärderade behandlingseffekter på smärta och ingen rapporterade effekter på fysisk funktion, rollfunktion eller interpersonell funktion (Figur 2). Den längsta uppföljningen bland stödberättigade studier varierade från 2 till 12 veckor. Ingen studie rapporterade antalet deltagare som fick invaliditetsförmåner eller var inblandade i tvister under studieperioden. En studie rapporterade ingen skillnad i antalet deltagare (i pregabalin-och placebogrupperna) som uppvisade psykiatriska comorbiditeter, särskilt depression och sömnlöshet.41figur 3 skildrar risken för biasbedömning.

effekter av farmakoterapi på Patientviktiga resultat

antikonvulsiva medel

mycket låg säkerhet bevis från 4 försök (Tabell 2), som inkluderade totalt 307 deltagare,37,40-42 visade att antikonvulsiva medel, jämfört med placebo, inte signifikant minskade smärtintensiteten (viktad medelskillnad på ett 11-stegs resultat), visade att skala, -0,75; 95% ki, -1,71 till 0,21; I2=69%; figur 4A), eller öka biverkningar (relativ risk, 1,61; 95% ki, 0,90-2,88; I2=80%; figur 4B). På grund av det lilla antalet studier i varje metaanalys, och i linje med våra a priori-kriterier, genomförde vi inte våra förutbestämda undergruppsanalyser för att förklara inkonsekvens i resultat.

låg säkerhet bevis från 3 studier utvärderade effekterna av antikonvulsiva medel på känslomässig funktion, oftast i samband med hantering av depression.37,41,42 ingen rapporterade någon signifikant effekt; variabilitet i presentationen av data utesluter statistisk sammanslagning. Låg säkerhet bevis från 1 studie visade att pregabalin (jämfört med placebo) inte påverkade patientrapporterad global förbättring, men förbättrade sömnen (skillnad mellan minsta kvadratmedel, -4,2; 95% CI, -8,4 till 0,0; P=0,049; Tabell 2).

tricykliska antidepressiva medel

bevis för låg säkerhet (tabell i i Datatillägget online) från 1 studie med 15 deltagare rapporterade att, jämfört med placebo, minskade amitriptylin signifikant smärtintensitet under den sista (fjärde) behandlingsveckan, även om vår reanalys av data inte hittade någon signifikant effekt.37 författarna rapporterade också att amitriptylin inte påverkade depressiva symtom och var associerad med signifikant fler biverkningar än placebo (relativ risk, 2,00; 95% CI, 1,15–3,49).

opioidantagonister

bevis för låg säkerhet (tabell II i Datatillägget online) från 1 studie med 20 deltagare rapporterade att naloxon inte hade någon effekt på smärta jämfört med placebo.38

effekter av icke-farmakoterapi på Patientviktiga resultat

repetitiv transkraniell magnetisk stimulering

bevis för låg säkerhet (tabell III i Datatillägget online) från 1 studie (n=52) av repetitiv transkraniell magnetisk stimulering kontra skamstimulering fann inga signifikanta skillnader i biverkningar, depressiva symtom eller patientrapporterad global förbättring.43

akupunktur

bevis för låg säkerhet (tabell IV i Datatillägget online) från 1-studien (n=20) rapporterade en signifikant effekt av apipunktur över saltlösning akupunktur för smärtreduktion (median 100-punkts visuell analog skala minskning: 36,50 mot 11,50; P=0,009).44 Mycket låg säkerhet bevis (tabell V i online-bara datatillägg) från en annan studie (n=60) fann ingen signifikant effekt av elektroakupunktur kontra karbamazepin på ett sammansatt mått på ledvärk, dysfunktion och ömhet.39

diskussion

vår systematiska granskning fann bevis för låg eller mycket låg säkerhet som tyder på att antikonvulsiva medel, tricykliska antidepressiva medel, opioidantagonister och elektroakupunktur inte har någon effekt på att minska smärta i samband med CPSP. Låg säkerhet tyder på att apipunktur kan minska smärta, antikonvulsiva medel kan förbättra sömnen, repetitiv transkraniell magnetisk stimulering har ingen effekt på depressiva symtom eller patientrapporterad global förbättring, och tricykliska antidepressiva medel förbättrar inte depressiva symtom och ger betydligt fler biverkningar.

styrkor och begränsningar

vår recension har flera styrkor. Först granskade vi alla icke-farmakologiska och farmakologiska terapier för att hantera patienter med CPSP. För det andra undersökte vi ett bredare utbud av litteraturdatabaser än tidigare recensioner och sökte efter kvalificerade studier på alla språk. För det tredje gjorde team av granskare, som arbetade självständigt och i två exemplar, alla subjektiva beslut, inklusive studieval, risk för biasbedömning och datautvinning. För det fjärde följde vi ett systematiskt tillvägagångssätt, som inkluderade att arbeta med expertkliniker och kontakta studieförfattare, för att bedöma behörigheten för studier som registrerade blandade kliniska populationer. För det femte samlade vi alla patientviktiga resultat över IMMPACT-rekommenderade kärnutfallsdomäner. Slutligen använde vi GRADE-metoden för att utvärdera vår säkerhet i bevisen och presenterade våra resultat med GRADE evidence-profiler. Våra resultat är dock begränsade av brister i de primära studierna som var berättigade till vår granskning. Detta ledde till våra betyg av låg eller mycket låg säkerhet för alla behandlingseffekter.

implikationer

våra resultat är oförenliga med riktlinjer för klinisk praxis av 3 stora yrkesgrupper-International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group, European Federation of Neurological Societies och Canadian Pain Society—som alla rekommenderar tricykliska antidepressiva medel som förstahandsbehandling för hantering av patienter med CPSP.45-47 dessa rekommendationer beror på 1 studie av 15 deltagare som drog slutsatsen att amitriptylin signifikant minskade smärtintensiteten jämfört med placebo efter 4 veckors behandling.37 Uppföljningspoäng på 10-stegsskalan för smärta var dock mycket lika för amitriptylin (medelvärde 4.2; SD, 1.6) och placebo (medelvärde 5.3; SD, 2.0) och vår reanalys av data fann ingen signifikant effekt (P=0.11).

European Federation of Neurological Societies och Canadian Pain Society rekommenderar också antikonvulsiva medel som första linjens farmakologisk behandling för CPSP;45,46 vår recension fann inga bevis för att de minskar smärta. European Federation of Neurological Societies formulerade dock sina rekommendationer om framgången för antikonvulsiva medel hos patienter med andra kroniska neuropatiska smärttillstånd. Detta förutsätter att behandlingssvar är konsekventa över kroniska neuropatiska smärttillstånd. En ny systematisk granskning ger ett visst stöd för detta antagande,48 och Vi validerar vidare Denna hypotes i en pågående nätverksmetaanalys av alla terapier för alla kroniska neuropatiska smärttillstånd.49

med tanke på endast låga, eller i de flesta fall mycket låga, säkerhetsbevis, med initiala bevis som ger minimalt eller inget stöd för nytta, är hanteringen av CPSP fortfarande extremt utmanande. Utredare bör montera stora, multicenter, randomiserade studier med standardiserade instrument med kända, tillfredsställande mätegenskaper för att bedöma patientviktiga resultat, inklusive funktion. Sådana försök bör omfatta längre observation och bör genomföra strategier för att minska risken för bias, inklusive generering av randomiseringssekvensen, dölja behandlingsallokering och implementera strategier för att minimera förlust för uppföljning. Med tanke på resultat hittills bör sådana försök utvärdera både befintliga och innovativa terapeutiska alternativ.

bekräftelser

Vi tackar Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa och Juan Ciampi för att ha granskat icke-engelska studier och Samantha Craigie för hennes hjälp med att samordna denna forskningsstudie.

fotnoter