hyponatremi är den vanligaste elektrolytiska avvikelsen i klinisk praxis och har en rapporterad incidens på 15-30% hos vuxna.1,2 Det är särskilt vanligt vid hjärtsvikt: det organiserade programmet för att initiera livräddande behandling hos patienter på sjukhus för hjärtsvikt (OPTIMIZE-HF) register registrerade att 25,3% av 47 647 hjärtsviktspatienter hade hyponatremi vid antagning.3 i detta register hade patienter med hyponatremi ökat dödlighet på sjukhus och efter urladdning och längre median sjukhusvistelse jämfört med de med högre natriumnivåer. Få studier har utvärderat behandlingen av hyponatremi vid hjärtsvikt. För närvarande finns det inga riktlinjer för lämpligt sätt att hantera låga serumnatriumnivåer hos patienter med hjärtsvikt; behandlingen består i allmänhet av vätskebegränsning, som inte har undersökts kliniskt i denna inställning. Vasopressinreceptorantagonister som selektivt ökar utsöndringen av löst vatten genom njurarna visar bevis på att de är effektiva för behandling av hyponatremi vid hjärtsvikt. Detta dokument kommer att diskutera nuvarande och framtida behandlingar för hantering av hyponatremi vid hjärtsvikt.
klassificering av hyponatremi
definitionen av hyponatremi är serumnatriumkoncentration <135mmol/l. Hyponatremi kan orsakas av antingen en överdriven förlust av natrium, känd som depletionell hyponatremi, eller överdriven retention av vatten, kallad utspädningshyponatremi.4,5 Depletionell hyponatremi orsakas av vissa störningar eller läkemedel som ger en minskning av extracellulär vätska, vilket leder till en överdriven förlust av njursalter. Dilutionell hyponatremi har två primära klassificeringar: normal extracellulär volym (euvolemisk) eller förhöjd extracellulär volym (hypervolemisk). Euvolemisk hyponatremi definieras av en serumosmolaritet av <270mosm/l och en urinosmolaritet av 100mosm/l. det är oftast ett syndrom av olämpligt antidiuretiskt hormon (SIADH) och är associerat med förhöjd arginin vasopressin (AVP) frisättning. Hypervolemisk hyponatremi är i allmänhet resultatet av vätskeöverbelastning associerad med förhöjd AVP-sekretion, avancerad levercirros, njursjukdom eller hjärtsvikt.6 i dessa fall är det totala kroppsnatriumet förhöjt men det totala kroppsvattnet ökar oproportionerligt, vilket orsakar hyponatremi och ödem. Allvarlig hyponatremi kan leda till vattenrörelse bort från hjärnan, vilket orsakar hjärnödem och eventuellt intrakraniell blödning.
hyponatremi vid hjärtsvikt
patienter med kronisk hjärtsvikt (CHF) uppvisar ofta tecken och symtom på ökad AVP—sekretion, och både hjärtsvikt och hyponatremipatienter har förhöjda nivåer av cirkulerande neurohormoner—såsom angiotensin II, renin, katekolaminer och vasopressin-jämfört med patienter med normala natriumnivåer.6-8 frisättningen av AVP orsakar främst vattenretention i njuruppsamlingskanalen.9,10 teoretiskt sett kan en ökning av AVP-sekretion öka hjärtsvikt genom försvårande systolisk och diastolisk väggspänning och genom direkt stimulering av myokardiell hypertrofi. CHF orsakar en minskning av hjärtutgången och cirkulerande blodvolym, vilket i sin tur utlöser ett kompensationssvar som syftar till att bevara blodtrycket. Detta stimulerar kroppen att behålla både vatten och natrium.11,12 dessutom ökar sympatisk stimulering vid CHF, vilket orsakar renal vasokonstriktion.13 den grupp som är mest utsatt för hyponatremi vid hjärtsvikt är kvinnliga geriatri med låg kroppsmassa.11
det finns bevis för att patienter med hjärtsvikt är känsligare för låga serumnatriumnivåer än den allmänna populationen. En studie fann en signifikant samband mellan dödlighet på sjukhus hos patienter med hjärtsvikt och natriumnivåer på 135-138 mmol/l,3 medan en annan studie visade att en genomsnittlig serumnatriumkoncentration på 138 mmol/L eller mindre var en prediktor för dödlighet på grund av pumpfel hos patienter med mild till måttlig hjärtsvikt.14 Därför har det föreslagits att definitionen av hyponatremi för patienter med hjärtsvikt bör ändras till en serumnatriumnivå på 138 mmol/l eller lägre.
det prognostiska värdet av hyponatremi avseende dödlighet hos patienter med hjärtsvikt undersöktes i Utvärderingsstudien av kongestiv hjärtsvikt och Lungartärkateteriseringseffektivitet (ESCAPE).15 ungefär en fjärdedel av patienterna visade sig ha hypervolemisk hyponatremi vid antagning.16 ESCAPE-försöket fortsatte i 180 dagar och drog slutsatsen att ihållande hyponatremi är en oberoende prediktor för dödlighet, hjärtsvikt sjukhusvistelse och död. Ihållande hyponatremi var också associerad med högre frekvens av hjärtsvikt på sjukhus och sammansatt av dödsfall. Därför har patienter med ihållande hyponatremi en ökad risk för biverkningar jämfört med patienter med normala natriumnivåer, trots annars liknande kliniska förbättringar. Hyponatremi kan också vara en orsakande faktor vid hjärtsvikt, även om den kliniska eller patofysiologiska effekten på hjärtmyocyter förblir oklar. Bestämningen av hyponatremi som markör eller patogen faktor för hjärtsvikt kommer att ha en betydande inverkan på terapeutiska konsekvenser och kräver därför framtida utredning.
hantering av hyponatremi vid hjärtsvikt
konventionell terapi
konventionella terapier för hyponatremi inkluderar administrering av hypertonisk 3% saltlösning, demeklocyklin, litium och urea. Den mest effektiva behandlingen för hantering av hjärtsvikt är en kombination av angiotensinkonverterande enzymhämmare, adrenerga antagonister och loopdiuretika. Hittills finns det inga specifika riktlinjer för behandling av hyponatremi i CHF. Mycket symtomatisk hyponatremi är ovanlig vid CHF; om det inträffar bör det dock behandlas med hypertonisk saltlösning med etablerad diurese. Administrering av saltlösning är förknippad med volymutvidgning och är därför oanvändbar utom i svåra fall av CHF. Dessutom kan behandling av hjärtsviktspatienter med diuretika, inklusive spironolakton, öka hyponatremi genom att öka natriumutsöndringen och behålla vatten. Användning av demeklocyklin och urea i hyponatremisk CHF är svår och kan orsaka levertoxicitet och rekommenderas därför inte. Den minst giftiga och vanligaste behandlingen hos dessa patienter är vätskebegränsning. Vätskebegränsning innebär att intaget av alla vätskor minskas: vätskeintaget utan mat bör minskas till 50 ml/dag mindre än den genomsnittliga dagliga urinvolymen. Flera dagars begränsning krävs för att se några resultat från denna behandling. För närvarande har inga studier undersökt säkerheten eller toleransen för detta tillvägagångssätt vid hyponatremi i CHF.
Vasopressinreceptorantagonister
AVP-receptorantagonister är en ny klass av läkemedel som har utvecklats för behandling av hyponatremi och ökar selektivt lösningsfritt vattenutsöndring av njurarna. AVP-receptorer är G-proteinkopplade receptorer med tre subtyper: V1A, V1B och V2. Både V1A och V1B aktiverar fosfolipas C, vilket resulterar i en ökning av intracellulärt kalcium. V2-receptorer finns i njuruppsamlingsrören och vaskulärt endotel och förmedlar de antidiuretiska effekterna av AVP. Flera AVP-antagonister har utvecklats för användning vid behandling av hyponatremi.
Conivaptanhydroklorid
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) var den första AVP-receptorantagonisten som godkändes av US Food and Drug Administration (FDA) för behandling av euvolemisk hyponatremi. Öppna studier har undersökt användningen av conivaptan i hypervolemisk hyponatremi och har funnit att det ökar serumnatriumkoncentrationen.
Conivaptan verkar specifikt vid V1A-och V2-receptorer, vilket orsakar en ökning av utsöndring av fritt vatten utan en signifikant ökning av frisättningen av elektrolyter. Kliniskt är effekten av conivaptan att öka urinförlusten och normalisera natriumkoncentrationer.
i en dubbelblind, placebobaserad studie randomiserades 162 inlagda patienter med akut hjärtsvikt för att få conivaptan 20 mg genom intravenös bolus följt av kontinuerlig infusion av 40, 80 eller 120 mg/dag eller placebo i två dagar.17 de primära studiens slutpunkter var förändringar i andningssymtom, urinproduktion och vikt. I alla conivaptan-armar var det en signifikant ökning av urinproduktionen och en minskning av kroppsvikt. Utsättning på grund av biverkningar inträffade hos fem patienter i gruppen 120 mg/dag, fyra patienter i gruppen 80 mg/dag och en patient i var och en av de andra grupperna. De flesta biverkningar som uppstod berodde på reaktioner på infusionsstället. I allmänhet befanns conivaptan tolereras väl och var hemodyamiskt säkert hos patienter med akut hjärtsvikt.
Oral conivaptan jämfördes med placebo i en femdagarsstudie på 74 patienter med hypervolemisk eller euvolemisk hyponatremi. Conivaptan befanns vara signifikant effektivare än placebo vid ökande natriumserumkoncentration, och ett tydligt dos–responsförhållande noterades. Inga allvarliga biverkningar inträffade i någon av grupperna; förstoppning, huvudvärk och hypotoni var dock vanligare i conivaptan-armarna. Författarna drog slutsatsen att oral conivaptan ger en målinriktad metod för att blockera AVP-receptorer och öka elektrolytfri urinutsöndring, vilket gör att natriumkoncentrationen kan öka i snabb och säker takt. Emellertid visade sig oral conivaptan också orsaka en signifikant minskning av metabolismen av läkemedel behandlade genom cytokrom P450 3A4, vilket ledde till en ökning av systemisk exponering av dessa läkemedel. Dessa fynd har stoppat utvecklingen av den orala formen av conivaptan.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) är en utvecklande oral, icke-peptidantagonist som blockerar AVP-bindning till V2-receptorer för att inducera utsöndring av elektrolytfritt vatten.19 Tolvaptan verkar öka njurblodflödet, minska njurkärlsjukdomen och förbättra glomerulär filtrering hos patienter med hjärtsvikt.20 hos patienter med hjärtsvikt minskade tolvaptan kroppsvikt och ödem jämfört med placebo, utan negativa biverkningar och ingen förändring i serumelektrolytnivåer.21
den akuta och kroniska terapeutiska effekten av en Vasopressinantagonist i kongestiv Hjärtsviktsstudie jämförde tolvaptandoser en gång dagligen på 30, 60 och 90 mg med placebo i upp till 60 dagar.22 Tolvaptanbehandling resulterade i en högre icke-dosberoende nettovolymförlust än placebo och en fortsatt ökning av natriumnivåerna hos hyponatremiska patienter. Det fanns ingen signifikant skillnad mellan grupperna i försämring av hjärtsvikt, även om post hoc-analys visade att 60-dagars mortalitet var lägre hos tolvaptanbehandlade patienter med nedsatt njurfunktion eller svår systemisk trängsel.
effekten av Vasopressinantagonism I Heart Failure Trial (EVEREST) var en storskalig studie som utvärderade tolvaptan utöver standard intravenös behandling hos patienter på sjukhus med akut dekompenserad hjärtsvikt (ADHF) följt av daglig tolvaptanbehandling efter urladdning.23,24 studien randomiserade 4,133 patienter med New York Heart Association (NYHA) klass 3-4 hjärtsvikt och en vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <40% som hade presenterat akut exacerbation av CHF inom de senaste 48 timmarna till tolvaptan eller placebo ovanpå standardläkemedel. Även om det inte fanns någon signifikant skillnad mellan tolvaptan-och placebogrupperna med avseende på mortalitet av alla orsaker eller en sammansättning av kardiovaskulär död eller hjärtsvikt sjukhusvistelse, över en medianuppföljning på cirka 10 månader patienter i tolvaptangruppen förlorade signifikant mer vikt (ett mått på vätskeförlust). Dessutom var tolvaptanbehandling associerad med förbättrade serumnatriumnivåer bland patienter med hyponatremi. Dessa data tyder på att AVP-receptorantagonister kan spela en roll i hanteringen av patienter med ADHF och volymöverbelastning.
Tolvaptan studerades också i poliklinisk miljö hos 223 patienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi.25 Tolvaptan administrerades vid 15 mg dagligen; dosen ökades till 30 mg och slutligen 60 mg om serumnatriumkoncentrationerna inte ökade tillräckligt. Efter de första fyra dagarna av studien hade tolvaptangruppen ökat serumkoncentrationerna av natrium jämfört med placebogruppen, och denna skillnad fortsatte under hela 30 dagar. Veckan efter avbrytande av tolvaptan återkom hyponatremi hos alla patienter. Tolvaptan-associerade biverkningar inkluderade ökad törst, muntorrhet och ökad urinering.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) är en utvecklande oral, icke-peptid, konkurrenskraftig AVP-antagonist som selektivt riktar sig mot V2-receptorn. Lixivaptan verkar genom att orsaka en minskning av reabsorptionen av renalt vatten och minska osmolaliteten i urinen utan att påverka natrium-eller andra serumkoncentrationer av elektrolyter. Effekten av lixivaptan undersöktes hos 42 patienter med mild till måttlig hjärtsvikt i en placebokontrollerad, randomiserad, dubbelblind studie.26 efter vätskebrist över natten administrerades patienterna enkelblind placebo vid baslinjen och dubbelblind studiemedicin (placebo eller lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, eller 400mg) på dag ett. Detta följdes av fortsatt vätskebegränsning i fyra timmar och sedan 20 timmar med ad libitum vätskeintag. I denna studie uppvisade patienter en dosrelaterad ökning av urinflödet och lösningsfri utsöndring. Ingen minskning av njurfunktionen eller neurohormonal aktivering noterades. Dessa resultat tyder på en roll för AVP i vattenretention hos patienter med hjärtsvikt och visar potentialen för lixivaptan för behandling av vattenretention. Resultaten stöder också användningen av lixivaptan vid hyponatremi och är jämförbara med tidigare fynd hos patienter med hjärtsvikt.27
en fas III-studie av lixivaptan på 650 patienter på sjukhus för förvärrad hjärtsvikt inleddes i början av 2008. Behandlingen av hyponatremi baserad på LixivAptan i NYHA class III / IV Cardiac patient Evaluation (BALANCE)-studien är en multicenter, placebokontrollerad, dubbelblind studie som kommer att äga rum i Europa och USA. Den primära slutpunkten för studien är att utvärdera säkerheten och effekten av lixivaptan vid ökande natriumserumkoncentration hos patienter med hjärtsvikt med hyponatremi. Det hoppas att resultaten av denna studie kommer att bekräfta lixivaptans potential för att tillgodose de ouppfyllda behoven hos patienter med hjärtsvikt.
andra undersökande Vasopressinreceptorantagonister
Satavaptan (sanofi-aventis) är en selektiv, oralt tillgänglig, icke-peptid vasopressin V2-receptorantagonist. Medlet är för närvarande under utveckling för euvolemisk och hypervolemisk utspädningshyponatremi associerad med SIADH och ascites i levercirros. Hos patienter med SIADH visade satavaptan en signifikant fördel jämfört med placebo när det gäller att öka serumnatriumnivåerna från baslinjen (79 och 83% svarare i satavaptan-armarna jämfört med 13% svarare i placeboarmen). Inga läkemedelsrelaterade allvarliga biverkningar registrerades.28
sammanfattning
hyponatremi är den vanligaste elektrolytiska avvikelsen i klinisk praxis och har visat sig vara närvarande hos en fjärdedel av patienterna som är inlagda med hjärtsvikt. Behandling av hjärtsvikt med hyponatremi har varit utmanande med nuvarande behandlingsalternativ. Vätskebegränsning är den vanligaste behandlingen, men är oförutsägbar och har inte studerats kliniskt i denna inställning. En ny klass av läkemedel, vasopressinreceptorantagonister, kan erbjuda ett mer effektivt behandlingsalternativ för hjärtsvikt patienter med hyponatremi. Conivaptan, tolvaptan och lixivaptan har alla visat sig rikta arginin vasopressinreceptorer och öka elektrolytfri urinförlust, vilket orsakar en ökning av natriumserumkoncentrationen. Av dessa är endast conivaptan för injektion för närvarande licensierad för användning, även om orala versioner av tolvaptan och lixivaptan genomgår klinisk utvärdering i sent stadium. Ytterligare långsiktiga studier krävs för att utvärdera den fulla potentialen i denna läkemedelsklass vid behandling av hyponatremi vid hjärtsvikt.
