CCR5-receptorantagonist

detta avsnitt behöver ytterligare citat för verifiering. Hjälp till att förbättra den här artikeln genom att lägga till citat till tillförlitliga källor. Unsourced material kan ifrågasättas och tas bort. (December 2014) (lär dig hur och när du ska ta bort detta mallmeddelande)

som nämnts är CCR5-receptorn en g-proteinkopplad receptor (GPCR). Innan upptäckten av CCR5: s roll i HIV-infektion hade många läkemedelsföretag redan byggt en betydande samling föreningar som riktar sig mot GPCR. Några av dessa föreningar skulle visa sig vara en utgångspunkt för CCR5-antagonistmedicinsk kemi, men skulle behöva optimering för att förbättra CCR5-selektivitet och potens och för att förbättra farmakokinetiska egenskaper. Ett signifikant problem var affiniteten hos tillgängliga screeningträffar för hERG-jonkanalen; hämning av hERG leder till förlängning av QT-intervallet, vilket kan öka risken för att utveckla dödliga ventrikulära arytmier. Många CCR5-antagonister har studerats av läkemedelsföretag, men få av dem har faktiskt nått mänskliga effektstudier; till exempel AstraZeneca, Novartis, Merck och Takeda har använt sina GPRC-riktade föreningssamlingar för att utveckla en potent CCR5-antagonist, men ingen av dem har nått kliniska prövningar. Tre läkemedelsföretag tävlade om att vara de första som fick en liten molekyl CCR5-antagonist godkänd: GlaxoSmithKline (GSK) med deras förening aplaviroc, Schering-Plough med vicriviroc och Pfizer med maraviroc. Alla föreningar nådde kliniska prövningar på människor; endast maraviroc har godkänts av US Food and Drug Administration (FDA). Cytodyns CCR5-antagonist leronlimab (PRO 140) kommer potentiellt att godkännas under första kvartalet 2020 efter fullständig inlämning av deras BLA i September/oktober 2019. I följande avsnitt kommer utvecklingen av dessa tre föreningar att diskuteras.

Leronlimab (PRO 140)redigera

Leronlimab (tidigare: PRO 140) är en humaniserad monoklonal antikropp riktad mot CCR5-receptorn som finns på T-lymfocyter i det mänskliga immunsystemet och många typer av cancer. Det undersöks som en potentiell terapi vid behandling av HIV-infektion, transplantat mot värdsjukdom (nct02737306) och metastatisk cancer (NCT03838367). Förenta staternas Food and Drug Administration har utsett PRO 140 för snabbspårsgodkännande. I februari 2008 gick läkemedlet in i kliniska fas 2-studier och en fas 3-studie inleddes 2015. I februari 2018 rapporterade CytoDyn Inc att det primära effektmåttet har uppnåtts i Pro 140 pivotal kombinationsterapi studie vid HIV-infektion.

PRO 140 utvecklas av CytoDyn Inc. I maj 2007 visade resultat från den kliniska fas i-studien av läkemedlet ”potent, snabb, långvarig, dosberoende, mycket signifikant antiviral aktivitet” för PRO 140. Deltagare i den högsta doseringsgruppen fick 5 milligram per kilo och visade en genomsnittlig minskning av virusbelastningen på -1, 83 log10. I genomsnitt bibehölls minskningar större än -1 log10 per milliliter i mellan två och tre veckor, från endast en enstaka dos av läkemedlet. De största individuella HIV-RNA-sänkningarna varierade upp till -2, 5 log10 bland patienter som fick både 2 och 5 mg/kg doser.

PRO 140 är en laboratorietillverkad antikropp som fungerar som en inträdeshämmare. PRO 140 binder till CCR5-receptorn på CD4-cellerna och stör HIV: s förmåga att komma in i cellen. PRO 140, en humaniserad form av en pa14-antikropp, är en kemokinreceptor CCR5 monoklonal antikropp och kan hämma CCR5 tropic HIV-1 vid koncentrationer som inte motverkar den naturliga aktiviteten hos CCR5 in vitro. HIV-1-inträde medieras av HIV-1-kuvertglykoproteinerna gp120 och gp41. Gp120 kommer att binda CD4 och ccr5co-receptormolekylen, och detta utlöser gp41-medierad fusion av virala och cellulära membran. CCR5 behövs därför för inträde av viruset och denna infektion av friska celler. Pro 140, Anti-CCR5 monoklonal antikropp, kan stoppa HIV från att komma in i cellen och stoppa viral replikation. Det förhindrar viruscellbindningen på ett distinkt ställe i CCR5-samreceptorn utan att störa dess naturliga aktivitet. Till skillnad från andra inträdeshämmare är PRO 140 en monoklonal antikropp. Inhiberingsmekanismen är konkurrenskraftig snarare än allosterisk. Som sådan måste det injiceras för att vara effektivt. Men en gång inuti kroppen binder PRO 140 till CCR5 för >60 dagar, vilket kan möjliggöra dosering så sällan som varannan vecka. Jämfört med högaktiv antiretroviral behandling som har visat sig ha behandlingsrelaterad toxicitet för HIV-infekterade patienter, har PRO140 ingen multiläkemedelsresistens eller toxicitet.

i februari 2018 rapporterade CytoDyn Inc att det primära effektmåttet har uppnåtts i Pro 140 pivotal kombinationsterapi studie vid HIV-infektion och kommer att fortsätta i ytterligare 24 veckor (slutet av augusti 2018) med Pro 140 veckovisa subkutana injektioner och optimerad ART. Rapporten avslöjar att en enda 350 mg subkutan injektion av PRO 140 resulterade i en HIV-1 RNA-virusminskning större än 0, 5 log eller 68% inom en vecka jämfört med dem som fick placebo. De primära effektmåttresultaten presenterades vid ASM Microbe 2018. I den pivotala studien av Leronlimab i kombination med standard antiretrovirala terapier hos HIV-infekterade behandlingserfarna patienter uppnådde 81% av patienterna som slutförde studien HIV-virusbelastning av < 50 cp/mL. Nyligen godkända läkemedel för denna population sträcker sig från 43% efter 24 veckor till 45% efter 48 veckor med virusbelastningsundertryckning av < 50 cp/mL. I mars 2019 lämnade CytoDyn in till US FDA den första delen av BLA för leronlimab (PRO140) som kombinationsterapi med HAART i HIV. I maj 2020 lämnade företaget in sin BLA med potentiellt FDA-godkännande i 4Q’20. CytoDyn genomför också en undersökande monoterapi studie av leronlimab (PRO140) för HIV. Om det lyckas skulle en gång per vecka självadministrerad leronlimab representera ett paradigmskifte i behandling av HIV.

CytoDyn undersöker också för närvarande användningen av leronlimab (PRO140) i olika fasta tumörer. Den 18 februari 2019 meddelade CytoDyn att det kommer att börja 8 prekliniska studier på melanomcancer, bukspottkörtel, bröst, prostata, kolon, lung, lever och magcancer. Detta har potential att leda till 8 fas 2 kliniska studier med Leronlimab på cancerarenan. Den 23 November 2018 fick CytoDyn FDA-godkännande av sin Ind-inlämning och fick inleda en klinisk fas 1B/2-studie för metastatisk trippelnegativ bröstcancer (mTNBC) patienter. Den 20 februari 2019 meddelade CytoDyn att Leronlimab kunde minska med mer än 98% förekomsten av Human bröstcancermetastas i en mus xenograftmodell för cancer genom sex veckor med Leronlimab (PRO 140). Den tidsmässiga ekvivalensen av den murina 6 veckors studien kan vara upp till 6 år hos människor. I maj 2019 beviljade US Food and Drug Administration (FDA) Fast Track-beteckning för Leronlimab (PRO 140) för användning i kombination med karboplatin för behandling av patienter med CCR5-positiv mTNBC. I juli 2019 tillkännagav CytoDyn doseringen av den första mtnbc-patienten under medkännande användning. Samtidigt är P1B / 2-studien för behandling-na-patienter i mtnbc-studier aktiva och förutser topplinjedata 2020. Om det lyckas kan data från behandling-na-patienter med mtnbc-behandling tjäna som grund för potentiellt sökande till påskyndat amerikanskt FDA-godkännande.

nyligen publicerade studier visade att Leronlimab minskade antalet och storleken på nya humana bröstcancermetastaser i en musmodell och minskade storleken på etablerad metastas och därigenom förlängde överlevnaden.

i maj 2019 initierade CytoDyn också preklinisk studie av Leronlimab (PRO 140) för att förhindra NASH med Cleveland Clinics Dr.Daniel J. Lindner, MD, Ph. D. resultat från denna studie förväntas i 4Q’2019.

Med tanke på den exceptionella säkerhets-och effektprofilen verkar PRO 140 (leronlimab) vara den mest lovande CCR5-antagonisten och har potential att bli en bäst-i-klass-behandling för HIV och kanske andra indikationer.

AplavirocEdit

Figur 2. Molekylstruktur av aplavirok och dess blyförening

Figur 3 molekylstruktur av vicriviroc och dess blyföreningar

Aplaviroc har sitt ursprung från en klass av spirodiketopiperazinderivat. Figur 2 visar den molekylära strukturen hos blyföreningen och den slutliga föreningen aplaviroc. Blyföreningen visade god styrka vid blockering av CCR5 i ett antal R5 HIV-stammar och mot multi-läkemedelsresistenta stammar. Problemet med denna förening var inte dess CCR5-selektivitet utan den orala biotillgängligheten. Detta ledde till vidareutveckling av molekylen och resultatet blev en förening som heter aplaviroc. Tyvärr, trots de lovande prekliniska och tidiga kliniska resultaten, observerades en viss allvarlig levertoxicitet vid behandling av Na-auxylve och behandlingserfarna patienter som ledde till avbrytande av vidareutveckling av aplavirok.

VicrivirocEdit

Schering-Plough identifierade en aktiv förening under screening. Figur 3 visar den molekylära strukturen hos blyföreningen, mellanföreningen och den slutliga föreningen vicriviroc. Blyföreningen innehöll en piperazinställning och var en potent muskarinacetylkolinreceptor (M2) antagonist med blygsam CCR5-aktivitet. De förändringar som gjordes på vänster sida av blyföreningen och tillsatsen av en metylgrupp på piperazingruppen ((S)-metylpiperazin) resulterade i den mellanliggande föreningen som hade god affinitet för CCR5-receptorer men mycket liten affinitet för muskarinaktivitet, men föreningen visade affinitet för hERG-jonkanalen. Ytterligare rekonstruktion ledde till utvecklingen av den slutliga föreningen vicriviroc, när Schering upptäckte att pyridyl-n-oxiden på mellanprodukten kunde ersättas med 4,6-dimetylpyrimidinkarboxamid. Vicriviroc hade en utmärkt selektivitet för CCR5-receptorer över muskarin och hERG-affiniteten reducerades kraftigt. Fas i klinisk prövning av vicriviroc gav lovande resultat, så en fas II-studie vid behandling av Na-patienter inleddes. Fas II-studien avbröts eftersom det fanns ett viralt genombrott i vicriviroc-gruppen jämfört med kontrollgruppen. Dessa resultat tyder på att vicriviroc inte var effektivt vid behandling av behandling-na-patienter jämfört med nuvarande behandlingar. En annan klinisk fas II-studie utfördes på behandlingserfarna patienter. Resultaten var att vicriviroc hade stark antiviral aktivitet men fem fall av cancer bland deltagarna rapporterades, men studien fortsatte eftersom det saknades orsakssamband mellan maligniteterna och vicriviroc. I slutet av 2009 rapporterades vicriviroc av företaget att ha gått in i fas II-studier i behandling för na-patienter och fas III-studier på behandlingserfarna patienter.

MaravirocEdit

Pfizer vände sig till screening med hög genomströmning i sitt sökande efter en bra utgångspunkt för en liten molekyl CCR5-antagonist. Deras screening resulterade i en förening som presenterade svag affinitet och ingen antiviral aktivitet men representerade en bra utgångspunkt för ytterligare optimering. Föreningar 1-9 i Tabell 1 visar utvecklingen av maravirok i några steg. Den kemiska strukturen hos utgångsmolekylen (UK-107,543) presenteras som förening 1. Deras första fokus var att minimera molekylens CYP2D6-aktivitet och minska dess lipofilicitet. De ersatte imidazopyridin med bensimidazol och benshydrilgruppen byttes ut mot en bensamid. Resultatet blev förening 2. Den föreningen visade god bindningsstyrka och början på en antiviral aktivitet. Ytterligare struktur–aktivitetsförhållande (SAR) optimering av amidregionen och identifiering av den enantiomera preferensen ledde till cyklobutylamidstrukturen i förening 3. Problemet med föreningens CYP2D6-aktivitet var emellertid fortfarande oacceptabelt så de var tvungna att utföra ytterligare Sar-optimering som bestämde att-azabicykloamin (tropan) kunde ersätta aminopiperidindelen. Denna förändring i den kemiska strukturen ledde till förening 4. Förening 4 hade ingen CYP2D6-aktivitet samtidigt som utmärkt bindningsaffinitet och antiviral aktivitet bibehölls. Även om förening 4 visade lovande resultat visade den 99% hämning på hERG-jonkanalen. Denna hämning var oacceptabel eftersom den kan leda till förlängning av QTc-intervallet. Forskargruppen gjorde sedan några modifieringar för att se vilken del av molekylen som spelade en roll i hERG-affiniteten. Förening 5 visar en analog som de syntetiserade som innehöll ett syrebrohuvud i tropanringen; emellertid hade denna rekonstruktion ingen effekt på hERG-affiniteten. De fokuserade sedan på den polära ytan i molekylen för att ringa ut hERG-affiniteten. Dessa ansträngningar resulterade i förening 6. Den föreningen bevarade önskad antiviral aktivitet och var selektiv mot hERG-hämningen men problemet var dess biotillgänglighet. Reduktion i lipofiliciteten genom att ersätta bensimidazolgruppen med en substituerad triazolgrupp gav förening 7. Förening 7 hade visat en signifikant minskning av lipofilicitet och upprätthöll den antivirala aktiviteten men igen, med introduktionen av en cyklobutylgrupp, visade föreningen hERG-hämning. Ändring av ringstorleken i förening 7 från en cyklobutylenhet till en cyklopentylenhet i förening 8 ledde till en signifikant ökning av antiviral aktivitet och förlust av hERG-affinitet. Ytterligare utveckling ledde till upptäckten av en 4,4′-difluorocyklohexylamid, även känd som maravirok. Maravirok bevarade utmärkt antiviral aktivitet, samtidigt som den inte visade någon signifikant hERG-bindningsaffinitet. Bristen på hERG-bindningsaffinitet förutspåddes bero på cyklohexylgruppens stora storlek och fluorsubstituenternas höga polaritet. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.