Abstrakt
syfte. Att jämföra förekomsten av illamående, kräkningar och arteriell hypotension mellan karbetocin och oxytocin för att förhindra blödning efter kejsarsnitt (CS). Sätt. En randomiserad kontrollerad studie på gravida kvinnor som genomgår planerad CS. Grupper randomiserades till karbetocin eller oxytocin. Blodtryck (BP), hjärtfrekvens, närvaro av illamående/vomitus och behov av vasopressorer utvärderades under hela operationen. Preoperativa och postoperativa hemoglobinnivåer och hematokritnivåer jämfördes. Resultat. Femtioåtta kvinnor randomiserades (karbetocin; oxytocin). Båda medicinerna hade hypotensiv effekt, skillnad i BP för karbetocin kontra oxytocin: systolisk (14,4 kg 2,4 mmHg mot 8,5 kg 1,8 mmHg); diastolisk (7,8 kg 1,6 mmHg mot 8,9 kg 3,0 mmHg) utan signifikant skillnad mellan drogerna ( och ). Båda grupperna hade liknande behov av vasopressorer. Förekomsten av illamående var inte sällsynt, men skillnaden var inte statistiskt signifikant (). Genomsnittlig blodförlust var något lägre i karbetocingruppen men inte statistiskt signifikant (). Slutsats. I planerad CS noterades en möjlig klinisk signifikant lägre förekomst av illamående efter karbetocin men detta var inte statistiskt signifikant. Det fanns inga skillnader angående BP, hjärtfrekvens, behovet av vasopressor och blodförlust. Studien registrerades i International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1. Inledning
postpartumblödning (PPH) utgör en viktig orsak till moderns sjuklighet och dödlighet och komplicerar cirka 6% av alla förlossningar . Den vanligaste orsaken till PPH är livmoderatoni, vilket bidrar till upp till 80% av fallen . Bland annat är kejsarsnitt (CS) en välkänd riskfaktor för PPH och det rekommenderas att systematiskt administrera uterotoniska medel omedelbart efter extraktion av fostret .för närvarande används oxytocin oftast som förstahandsval efter kejsarsnitt. På grund av dess korta halveringstid (4 till 10 minuter) kräver det kontinuerlig eller ofta upprepad administrering. På senare tid har karbetocin utvecklats som en långverkande oxytocinagonist och när den administreras resulterar den i en långvarig livmoderkontraktion. I en systematisk granskning och metaanalys av randomiserade kontrollerade studier är karbetocin associerat med minskat behov av ytterligare uterotoniska medel, men inga skillnader noteras för PPH, svår PPH, genomsnittlig uppskattad blodförlust eller biverkningar . Olika biverkningar inklusive illamående, kräkningar eller arteriell hypotension som så småningom resulterar i yrsel eller till och med synkope har endast studerats som sekundära slutpunkter för randomiserade kontrollerade studier . Eftersom karbetocin är en modifierad version av oxytocin, bör det förväntas att eventuella biverkningar kan vara likartade. Hypotension, en viktig hemodynamisk bieffekt, har beskrivits med både oxytocin och karbetocin . Vid jämförelse av karbetocin med lågdos oxytocin verkar hemodynamiska biverkningar vara jämförbara i båda grupperna. Ingen skillnad i hypotoni har noterats mellan olika doser från 20 till 100 kg karbetocin och i allmänhet noteras hypotoni hos 40 till 55% .
i denna studie strävar vi efter att jämföra de vanligaste biverkningarna av både karbetocin och oxytocin, det vill säga illamående, kräkningar och rodnad under primär okomplicerad kejsarsnitt och den hemodynamiska effekten. Vi antar att båda drogerna kommer att ha jämförbara effekter.
2. Metoder
2.1. Studiedesign
studieprotokollet har publicerats tidigare . Kortfattat, i detta enda centrum, dubbelblind, randomiserad studie, två aktiva interventionsarmar jämförs, en med karbetocin och den andra med oxytocin. Deltagarna tilldelas slumpmässigt efter enkel randomiseringsprocedur i förhållandet 1: 1 till en av de två behandlingsgrupperna. En datorgenererad randomiseringslista genererades med SPSS21. Läkemedlet bereddes av en barnmorska som inte behandlade patienten för att se till att patienten, gynekologen, anestesiologen och barnmorskan som är kliniskt ansvarig för patienten är blinda för medicinen. Studien ägde rum vid Antwerpen Universitetssjukhus (UZA), Belgien. Deltagarna rekryterades på förlossningsavdelningen när de anlände till sjukhuset för planerad kejsarsnitt. Kvinnor, med singleton graviditeter som genomgår en planerad kejsarsnitt vid termin (37 veckor) under kombinerad spinal/epidural anestesi inkluderades alla. Kvinnor med medicinska tillstånd som potentiellt påverkar resultatmått (illamående, vomitus och hypotoni) exkluderades: diabetes, redan existerande hypertoni, preeklampsi, graviditetshypertension och kända gastrointestinala sjukdomar. Forsknings-och Etikutskottet vid Universitetssjukhuset i Antwerpen godkände studieprotokollet (Belgiskt nummer: D300201110299) och skriftligt informerat samtycke erhölls från alla ämnen. Studien registrerades i International Journal of Clinical Trials som ISRCTN 95504420 (februari 2017) .
2.2. Intervention
kontrollgruppen fick standarddosen oxytocin (Syntocinon, Sigma-Tau, Rom, Italien) som används på vårt sjukhus, 5 IE (internationella enheter) oxytocin i 10 ml NaCl 0.9% under 3 minuter följt av 10 IU oxytocin i 1000 ml kristalloid (Plasma-Lyte Bisexuell, Baxter SA, Belgien) under 24 timmar. Studiegruppen erhöll 100 oskorgs karbetocin (Pabal osk, Ferring NV, Aalst, belgien) i en enda dos i 10 ml NaCl 0,9% under 3 minuter följt av 1000 ml kristalloid (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgien) under 24 timmar. Alla patienter genomgick operation med samma standardiserade Joel-Cohen-teknik för kejsarsnitt som vanligtvis används på vårt sjukhus. Patienterna fick fenylefrin eller efedrin i bolus (beroende på hjärtfrekvens) när systoliskt blodtryck (BP) sjönk mer än 10% jämfört med baslinjen eller systoliskt BP < 100 mmHg.
2.3. Resultat
2.3.1. Primära resultat
illamående och kräkningar utvärderades var tredje minut med följande skala: 0 = ingen illamående och ingen vomitus; 1 = mild illamående och ingen kräkningar; 2 = måttlig illamående och ingen kräkningar; 3 = svår illamående och kräkningar. Spolning noterades som närvarande eller frånvarande. Hjärtfrekvens och BP mäts var tredje minut från administrering av anestesi till slutet av operationen.
2.3.2. Sekundära resultat
som sekundära resultat registrerades skillnaden i hemoglobin och hematokrit 24 till 2 timmar före interventionen och 48 timmar efter interventionen. Detta tjänar som ett substitut för den totala mängden blod som förlorats och postpartumblödning. Dessutom noterades behovet av ytterligare uterotonik. Sekundärt till den hemodynamiska effekten dokumenterades behovet av vasopressiv medicinering.
2.4. Statistisk analys
analys utförs enligt avsikt att behandla och per protokoll. Vi beräknade att 150 patienter per grupp skulle ge 80% effekt och en statistisk signifikans på 0,05 för att upptäcka en minskning med 15% till 5% i förekomsten av illamående och kräkningar bland behandlingsgrupperna; vi ansåg att denna skillnad var kliniskt relevant. Dikotomiska variabler inklusive illamående och kräkningar jämförs med Chi-squared test eller Fishers exakta test efter behov. För kontinuerliga variabler användes studentens-test för normalt distribuerade data. För alla tester, betydelse accepterades kl.
3. Resultat
3.1. Patientegenskaper
sextioåtta kvinnor registrerades och randomiserades lika i de två behandlingsgrupperna. Tio kvinnor uteslöts från analys (åtta i oxytocin och två i karbetocingruppen) på grund av ofullständiga data (Figur 1). Försöket stoppades i förtid innan de planerade inneslutningarna slutfördes på grund av långsam inkludering (på grund av lägre antal planerade kejsarsnitt hos patienter med låg risk i vår institution), eftersom vi fruktade påverkan av förändringar i anestesiologiska protokoll. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Primära resultat
alla patienter fick medicinering enligt randomiseringslistan, så avsikt att behandla och per protokollanalys är identiska. När det gäller primära resultat fann vi ingen signifikant skillnad mellan grupper. Biverkningar i båda grupperna var lika: 23% Med karbetocin mot 22% med oxytocin (Tabell 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
figurerna 2 och 3 visar utvecklingen av systoliskt tryck, diastoliskt tryck och hjärtfrekvens i tid, mätt var 3: e minut. Båda grupperna hade liknande BP och hjärtfrekvens preoperativt. De hemodynamiska effekterna av både oxytocin och karbetocin består av vasodilatation och resulterar i hypotoni. Detta är synligt efter tre minuter och förblir stabilt under hela proceduren. Medelfallet i systoliskt BP efter 3 minuter var 14,4 mmHg (95% CI 9,5–19,3) för karbetocin och 8,6 mmHg (95% CI 4,8–12,4) för oxytocin och diastoliskt tryck sjönk till 7,8 mmHg (95% CI 4,5–11.1) jämfört med 8,9 mmHg(95% CI 2,8–15,0). Mellan grupperna var det ingen signifikant skillnad i BP efter administrering, och denna förändring ändrades inte efter 6 eller flera minuter.
genomsnittlig hjärtfrekvens förändrades inte efter behandling med karbetocin eller oxytocin.
3.3. Sekundära resultat
användningen av vasoaktiva läkemedel (fenylefrin eller efedrin) var nödvändig för att upprätthålla BP på en acceptabel nivå hos 25% av karbetocinpatienterna jämfört med 23% i oxytocingruppen, vilket inte skilde sig signifikant (). Patienter som krävde vasokonstriktiv medicinering fick i de flesta fall flera doser för att upprätthålla adekvat BP.
medelvärdet av USCB var något högre i oxytocingruppen 1,50 g / dL jämfört med 1,45 g/dL men skillnaden var inte signifikant (), inte heller skillnaden i hematokrit: 4,08 mot 3,80 () för oxytocin respektive karbetocin. Behovet av ytterligare uterotonik förekom inte preoperativt i karbetocingruppen, medan två patienter som fick oxytocin behövde ytterligare karboprost ().
4. Diskussion
hittills har endast ett par försök genomförts för att undersöka skillnaden i hemodynamiska effekter, det vill säga effekt på BP och hjärtfrekvens, mellan oxytocin och karbetocin . Så vitt vi vet observerade ingen tidigare studie illamående, kräkningar och rodnad som ett primärt resultat. Vi fann illamående och vomitus att vara närvarande hos en kliniskt relevant procentandel av patienterna, 15% respektive 6% i oxytocin respektive karbetocin. Även om det inte är statiskt annorlunda kan en sådan skillnad vara kliniskt relevant. Dessutom såg vi inga skillnader angående BP/hjärtfrekvens och behov av vasopressorer. Slutligen noterade vi att karbetocin och oxytocin resulterar i lika postoperativa kontra preoperativa hemoglobinskillnader.
kejsarsnitt är fortfarande en riskfaktor för PPH . Den profylaktiska användningen av uterotonik minskar Genomsnittlig blodförlust och därmed moderns sjuklighet och dödlighet. Även om oxytocin länge har varit produkten av förstahandsval, har carbetocin hittat sin plats i modern obstetrik. Hittills är den bästa produkten för förebyggande fortfarande föremål för diskussion . Båda produkterna tros ha en liknande verkningsmekanism; det vill säga oxytocin och karbetocin binder till samma receptor . Oxytocin är en receptoragonist och karbetocin är en lång fungerande variant. En studie av Cole et al. jämförde in vitro-effekten av oxytocin och karbetocin på kontraktiliteten hos myometriumprover erhållna under elektiv kejsarsnitt och fann att den förra var effektivare . När det gäller in vivo-effekten har flera studier jämfört oxytocin och karbetocin i primär kejsarsnitt men inga skillnader kunde ses i effektivitet. När det gäller de negativa effekterna har endast ett fåtal studier genomförts.
illamående, vomitus och rodnad är de vanligaste biverkningarna som uppstår när karbetocin eller oxytocin används för att förebygga PPH. Moertl et al. beskrivs i en randomiserad studie och effekterna på BP och hjärtfrekvens. Som ett sekundärt resultat nämnde de att illamående, vomitus, rodnad och huvudvärk var de vanligaste biverkningarna och de verkade lika mellan karbetocin och oxytocin. I vår studie bekräftade vi att dessa biverkningar är lika mellan de två produkterna. Illamående var något vanligare i oxytocinet men negativ spolning sågs oftare i karbetocingruppen. Övergripande biverkningar förblev sällsynta i båda grupperna.
både karbetocin och oxytocin är kända för att orsaka hypotoni, säkert vid administrering i höga doser för förebyggande av PPH. I vårt centrum använder vi en lägre dos oxytocin eftersom livmoderkontraktilitet är tillräcklig efter 3 IE , och den hypotensiva effekten kan minskas. Så vitt vi vet, i de flesta centra i Belgien, ges en standarddos på 10 IE (=1 ampulla) oxytocin efter kejsarsnitt. Det är möjligt att med en så hög dos oxytocinskillnad i illamående och vomitus skulle vara ännu högre, vilket resulterar i en statistiskt signifikant lägre incidens i karbetocingruppen. Vi tror inte att en försök bör inrättas för detta, eftersom dosen ”1-ampulla” har visat sig vara mer än den nödvändiga mängden för att förebygga postpartumblödning efter kejsarsnitt. Vi fann att även med den lägre administrerade dosen har oxytocin en hypotensiv effekt och detta var jämförbart med karbetocin. Efter initial minskning av BP förblev majoriteten av patienterna stabila fram till slutet av proceduren. Dessa hemodynamiska effekter av karbetocin och oxytocin vi hittade var jämförbara med de som hittades av Moertl et al. och Larciprete et al. . De beskrev samma droppe i BP omedelbart efter administrering och en återhämtningsfas efteråt. Om vi tittar på våra grafer ser vi samma trend. När det gäller den minsta effektiva dosen av karbetocin är diskussionen öppen. En ny studie av Khan et al. fann att karbetocin verkar vara lika effektivt i en dos som är mindre än en femtedel av den för närvarande rekommenderade dosen på 100 UKG. I samma uppsats rapporterades en lägre incidens av hypotoni som ett sekundärt resultat . Även om de flesta studier rapporterar en effektiv dos på 100 kg, bör i framtiden större jämförande studier inrättas med lägre doser av karbetocin och biverkningar som primära resultat .
som tidigare hittades av Jin et al. , vi kunde inte heller se en skillnad i effekt mellan oxytocin och karbetocin när det gäller genomsnittlig blodförlust. Tidigare har flera studier tittat på det mest effektiva medlet för förebyggande av PPH. Även om behovet av ytterligare uterotonik var till fördel för karbetocin, kunde ingen av dessa studier identifiera en signifikant skillnad i uppskattad blodförlust, behov av transfusion eller genomsnittlig minskning av hemoglobin. Vår studie bekräftade dessa resultat, även om detta inte var den primära slutpunkten. Skillnaden i hemoglobin var lägre för karbetocin, men detta var varken statistiskt eller kliniskt signifikant. Om vi tittar på behovet av ytterligare uterotonik eller behov av blodtransfusion, kunde inga skillnader hittas.
styrkan i vår studie är den homogena gruppen, utan andra förvirrande faktorer som påverkar illamående och vomitus, såsom samtidig medicinering, tidigare arbete eller skillnader i kirurgisk teknik. Begränsningarna i denna studie är flera. En viktig svaghetspunkt är att vi stoppade försöket i förtid, vilket innebär att vi inte kan utesluta att fler patienter kunde ha inkluderats och att en signifikant skillnad fortfarande kunde visas. De randomiserade grupperna var för små för att nå det antal som beräknades i vår kraftanalys. Det beslutades att stoppa rättegången efter två år på grund av brist på inklusioner. Detta berodde främst på det faktum att planerade kejsarsnitt i term kvinnor är extremt sällsynta i vår institution, de flesta är för sätesbjudning eller upprepa kejsarsnitt (Tabell 1).
i dessa inställningar inkluderade vi bara patienter som antogs för planerad kejsarsnitt; i en nödsituation kunde skillnad i hemodynamisk effekt påpekas och skillnader kunde bli tydligare. Biverkningar som illamående och vomitus kan förändras i en miljö med en nonsober patient. Illamåendeskalan vi använde i denna studie är en icke-validerad skala, som har sina begränsningar i statistisk kraft. Å andra sidan är vår studie den första som primärt undersöker skillnaderna i biverkningar hos friska försökspersoner, vilket är ett kliniskt relevant resultatmått. Befolkningen randomiserades korrekt, vilket gav liknande Gruppegenskaper. BP-mätningar var automatiska, så det fanns ingen interobserver-variation.
5. Slutsats
vi drar slutsatsen att oxytocin och karbetocin har en liknande effekt på illamående och kräkningar; om det finns någon skillnad skulle det vara att karbetocin troligen resulterar i mindre illamående och kräkningar, vilket kan vara kliniskt relevant även om skillnaden inte nådde statistisk signifikans på grund av bristen på tillräcklig effekt i denna studie. Båda produkterna har liknande inflytande på BP, hjärtfrekvens, behovet av vasopressor och blodförlust.
intressekonflikter
författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter angående publiceringen av detta dokument.
