Introducere

durerea poststroke Centrală (CPSP) este o tulburare neuropatică cronică (3 luni) care poate apărea după o leziune sau o boală care afectează sistemul somatosenzorial central.1 durerea poate fi spontană, apărând fie constant, fie intermitent, sau evocată ca răspuns la stimuli externi.1 se poate dezvolta imediat după un accident vascular cerebral sau ani mai târziu.2-5 până în prezent, cel mai mare studiu prospectiv, care a înscris 15 754 de participanți cu accident vascular cerebral ischemic din 35 de țări, a constatat că 2.7% dintre pacienți au dezvoltat CPSP la 1 an după accident vascular cerebral.6 deoarece definiția cazului CPSP este complexă, 1 cu toate acestea, prevalența sa raportată este variabilă și depinde de locul leziunii: 1 studiul, de exemplu, a constatat că 25% dintre pacienții cu infarct cerebral au dezvoltat CPSP în decurs de 6 luni.4 persoanele cu CPSP prezintă în mod obișnuit anomalii senzoriale, inclusiv sensibilități tactile și termice crescute, care le afectează calitatea vieții.7-9 mecanismele care stau la baza CPSP sunt slab înțelese,1 contribuind la provocări în gestionarea acestuia.

există mai multe terapii farmacologice și nonfarmacologice disponibile pentru pacienții cu CPSP; puține recenzii sistematice au rezumat totuși eficacitatea și siguranța acestora.10-12 recenziile disponibile suferă de limitări importante, 13 incluzând următoarele: (1) strategii limitate pentru identificarea studiilor relevante, inclusiv utilizarea câtorva termeni de căutare, omiterea bazelor de date majore din literatură și excluderea studiilor în limba engleză, (2) garanții limitate împotriva rezultatelor înșelătoare, inclusiv eșecul de a efectua selecția studiilor, evaluarea riscului de părtinire și extragerea datelor în dublu exemplar sau (3) concentrarea pe tipuri specifice de terapii, adică farmacologice sau nefarmacologice. De asemenea, niciuna dintre revizuiri nu a evaluat efectele tratamentului asupra rezultatelor importante ale pacientului dincolo de durere și evenimente adverse, rezultate sintetizate cantitativ folosind tehnici meta-analitice sau a folosit Clasificarea recomandărilor evaluare, dezvoltare și evaluare (grad) abordare pentru a evalua certitudinea în dovezi.14

am efectuat o revizuire sistematică care abordează limitările revizuirilor anterioare pentru a informa managementul bazat pe dovezi al CPSP.

metode

raportare standardizată

am urmat liniile directoare de raportare preferate pentru revizuiri sistematice și Meta-analize (PRISMA) pentru raportarea revizuirilor sistematice ale studiilor controlate randomizate.15

înregistrarea Protocolului

am înregistrat protocolul nostru cu PROSPERO (număr de înregistrare: CRD42014007189).

căutare Literatură

am căutat studii relevante, în orice limbă, prin căutări personalizate ale AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE și PsychINFO, de la începutul fiecărei baze de date până în decembrie 2013. Un bibliotecar academic cu experiență a dezvoltat strategia de căutare pentru fiecare bază de date electronică (strategia de căutare pentru MEDLINE este disponibilă în Suplimentul de date numai online).

criterii de eligibilitate

studii eligibile (1) au înrolat 10 pacienți cu CPSP, (2) i-au repartizat aleatoriu într-o intervenție terapeutică (farmacologică sau nefarmacologică) sau într-un braț de control și (3) au colectat date privind rezultatele la 14 zile după tratament. Dacă un studiu a înscris o populație clinică mixtă, am urmat o abordare sistematică (figura I în Suplimentul de date numai online) pentru a determina eligibilitatea acestuia. În cele din urmă, am inclus astfel de studii dacă au îndeplinit criteriile de mai sus și dacă (1) autorii au furnizat rezultatele separat pentru participanții cu CPSP; sau în caz contrar, (2) cel puțin 80% din eșantionul unui studiu a cuprins participanții cu CPSP.

am exclus studiile care au înrolat<10 pacienți cu CPSP din cauza informațiilor limitate pe care le-am obține din astfel de studii și am exclus studiile cu<urmărire de 2 săptămâni, deoarece pacienții cu durere cronică vor avea un interes redus pentru efectele tratamentului cu acțiune de scurtă durată.16

selecția studiului

echipele de recenzori au lucrat independent și în dublu exemplar pentru a determina statutul de eligibilitate al tuturor citărilor identificate, mai întâi prin examinarea titlurilor și rezumatelor, apoi prin revizuirea textelor complete ale tuturor articolelor eligibile potențiale. Recenzorii au rezolvat orice dezacorduri prin discuții sau cu ajutorul unui adjudecător. Am recrutat recenzenți competenți în limbile relevante pentru a revizui textele complete ale tuturor studiilor non-engleze. În această etapă, am măsurat acordul independent de șansă (Sec)—care are mai multe avantaje față de abordările tradiționale (ex., sec), inclusiv o vulnerabilitate mai mică la distribuțiile inegale ale rezultatelor—și am interpretat rezultatele folosind criterii stabilite.17 am folosit o aplicație software de revizuire sistematică online (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Canada; http://systematic-review.net/) pentru a facilita screeningul.

extragerea datelor

recenzorii au folosit un formular standardizat testat pilot pentru a extrage informații din fiecare studiu eligibil, inclusiv datele demografice ale participanților, detaliile tratamentului, metodologia studiului și datele rezultatelor, ghidate de Inițiativa privind metodele, măsurarea și evaluarea durerii în studiile clinice (IMMPACT). Mai exact, am colectat date despre rezultate, atunci când sunt disponibile, în următoarele domenii importante recomandate de IMMPACT: (1) durere, (2) funcționare Fizică, (3) funcționare emoțională, (4) evaluări ale participanților la îmbunătățirea globală și satisfacția cu tratamentul, (5) simptome și evenimente adverse, (6) dispoziția participantului, (7) funcționarea rolului, (8) funcționarea interpersonală și (9) somnul și oboseala.18,19 recenzorii au rezolvat orice dezacord prin discuție sau cu ajutorul unui adjudecător.

evaluarea riscului de părtinire

recenzorii au evaluat riscul de părtinire pentru fiecare studiu eligibil folosind un instrument Cochrane risc de părtinire modificat care include opțiuni de răspuns cu siguranță sau probabil da—i s—a atribuit un risc scăzut de părtinire—sau cu siguranță sau probabil nu—i s-a atribuit un risc ridicat de părtinire-o abordare pe care am validat-o anterior.20 în mod specific, am evaluat generarea de secvențe aleatorii, ascunderea alocării, orbirea participanților și a personalului de studiu și datele incomplete ale rezultatelor.

Meta-analize

atunci când este posibil, am efectuat meta-analize folosind modele cu efecte aleatorii care sunt conservatoare prin faptul că iau în considerare atât variabilitatea în cadrul, cât și între studiu. Am folosit mijloacele și SDs asociate scorurilor din cel mai lung moment de urmărire din fiecare studiu pentru analizele noastre comune. Dacă un studiu a raportat doar un scor median și un interval interquartil corespunzător, am presupus că Scorul mediu este egal cu mediana și am calculat DS ca fiind egal cu intervalul interquartil împărțit la 1,35.21 dacă anchetatorii au folosit >1 instrument în cadrul unui studiu pentru a măsura aceeași construcție, am ales o singură măsură ghidată de următoarea prioritizare, în ordinea descrescătoare a importanței: (1) instrumentul cel mai frecvent utilizat, (2) instrumentul cu cele mai puternice dovezi de valabilitate sau (3) instrumentul cu cea mai precisă estimare a efectului. În analizele noastre, am tratat datele din studiile încrucișate ca și cum ar fi fost din studiile paralele.21

facilitarea interpretării rezultatelor

pentru studiile care au furnizat măsuri binare de rezultat, am calculat riscurile relative și intervalele de încredere asociate de 95% (CIs) pentru a informa eficacitatea relativă a tratamentelor. Pentru orice comparații combinate care au sugerat un efect de tratament semnificativ statistic, am planificat să generăm măsuri asociate cu efect absolut, adică diferențe de risc și numere necesare pentru a trata.

la punerea în comun a rezultatelor continue în care studiile au folosit același instrument, am planificat să calculăm diferența medie ponderată, care menține unitatea de măsură inițială și reprezintă diferența medie dintre grupuri. Pentru studiile care au utilizat diferite măsuri de rezultat continuu care au abordat aceeași construcție, am convertit toate instrumentele la cea mai frecvent utilizată măsură de rezultat dintre studii, apoi am reunit rezultatele folosind diferența medie ponderată.22 pentru orice comparații combinate care au sugerat un efect de tratament semnificativ statistic, am planificat să calculăm proporția participanților care au beneficiat, adică a demonstrat o îmbunătățire mai mare sau egală cu diferența minim importantă din fiecare studiu, apoi să agregăm rezultatele în toate studiile și să generăm măsuri ale efectelor tratamentului relativ și absolut. Pentru studiile care au raportat efectele terapiilor asupra reducerii durerii, am planificat, de asemenea, să folosim praguri de îmbunătățire de 20%, 30% și 50% față de valoarea inițială pentru a optimiza interpretarea efectelor tratamentului.16

evaluarea eterogenității și a analizelor subgrupului

pentru fiecare analiză cumulată, am examinat eterogenitatea utilizând atât testul de la i2, cât și statistica de la i2, care reprezintă procentul de variabilitate care se datorează diferențelor reale dintre studii (eterogenitate), mai degrabă decât eroarea de eșantionare (șansă).23

am generat șase ipoteze a priori pentru a explica variabilitatea între studii: (1) intervențiile vor arăta efecte mai mari în studiile care au exclus participanții la primirea prestațiilor de invaliditate sau implicați în litigii față de studiile care au inclus astfel de participanți, 24 (2) intervențiile vor arăta efecte mai mici în rândul studiilor cu timpi de urmărire mai lungi față de studiile cu timpi de urmărire mai scurți, (3) intervențiile vor arăta efecte mai mici în rândul înscrieți participanții cu o durată mai scurtă de CPSP, (5) intervențiile vor prezenta efecte mai mari în studiile care le testează la doze mai mari față de studiile care le testează la doze mai mici și (6) intervențiile vor prezenta efecte mai mari în studiile cu risc mai mare de părtinire față de studiile cu risc mai mic de părtinire. Am planificat să efectuăm această ultimă analiză de subgrup pe baza riscului de părtinire componentă cu componentă, numai dacă a existat o variabilitate considerabilă în cadrul riscului de părtinire componentă. Am planificat să efectuăm teste de interacțiune pentru a stabili dacă dimensiunea efectului din subgrupuri diferă semnificativ una de cealaltă.25 nu am efectuat analize de subgrup dacă au existat <3 studii într-un subgrup dat.

certitudine în estimările de tratament

am folosit abordarea grad pentru a clasifica certitudinea în estimările de efect pentru toate rezultatele raportate ca fiind ridicate, moderate, scăzute sau foarte scăzute.14 Folosind această abordare, studiile controlate randomizate încep ca o certitudine ridicată,dar pot fi evaluate în jos din cauza (1) riscului de părtinire,26 (2) inconsecvență,27 (3) indirectitate,28 (4) imprecizie, 29 și (5) părtinire de publicare.30 pentru orice comparații combinate care au sugerat un efect de tratament semnificativ statistic, am planificat să folosim abordări recente pentru a aborda datele participanților lipsă pentru rezultate binare și continue.31-33 când scenariile plauzibile în cel mai rău caz au inversat efectele tratamentului, am planificat să evaluăm riscul de părtinire. Am prezentat rezultatele noastre în profilurile de evidență a gradului.34-36

software analitic

am realizat meta-analize folosind Review Manager (RevMan), versiunea 5.3 (Copenhaga: the Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Am evaluat certitudinea noastră în estimările de efect și am creat profiluri de dovezi de Grad folosind GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

rezultate

am identificat 5015 înregistrări unice, dintre care am recuperat 324 în text complet (figura 1). După revizuirea textelor complete, am considerat 8 studii în limba engleză care au înrolat 459 de pacienți cu CPSP eligibili pentru revizuirea noastră (Tabelul 1).37-44 a existat un acord aproape perfect (XV=0,82) între recenzori în etapa de revizuire a textului integral. Toate studiile au evaluat efectele tratamentului asupra durerii și niciunul nu a raportat efecte asupra funcționării fizice, funcționării rolului sau funcționării interpersonale (Figura 2). Cea mai lungă urmărire dintre studiile eligibile a variat între 2 și 12 săptămâni. Niciun studiu nu a raportat numărul de participanți care au primit prestații de invaliditate sau au fost implicați în litigii în perioada de studiu. Un studiu nu a raportat nicio diferență în numărul de participanți (în grupurile cu pregabalin și placebo) care au prezentat comorbidități psihiatrice, în special depresie și insomnie.41figura 3 descrie riscul de evaluare a prejudecăților.

efectele farmacoterapiei asupra rezultatelor importante ale pacientului

anticonvulsivante

dovezi de certitudine foarte scăzute din 4 studii (Tabelul 2), care au înrolat un total de 307 participanți,37,40-42 au arătat că, în comparație cu placebo, anticonvulsivantele nu au redus semnificativ intensitatea durerii (diferența medie ponderată pe un IÎ 95%, -1,71 până la 0,21; i2=69%; figura 4A) sau creșterea evenimentelor adverse (risc relativ, 1,61; IÎ 95%, 0,90-2,88; i2=80%; figura 4b). Din cauza numărului mic de studii din fiecare meta-analiză și în conformitate cu criteriile noastre a priori, nu am efectuat analizele noastre de subgrup prespecificate pentru a explica inconsecvența rezultatelor.

dovezi de certitudine scăzută din 3 studii au evaluat efectele anticonvulsivantelor asupra funcționării emoționale, cel mai frecvent în contextul gestionării depresiei.37,41,42 niciunul nu a raportat un efect semnificativ; variabilitatea prezentării datelor a împiedicat punerea în comun statistică. Dovezi de certitudine scăzută din 1 studiu au constatat că pregabalinul (comparativ cu placebo) nu a afectat ameliorarea globală raportată de pacient, dar a îmbunătățit somnul (diferența dintre media minimă pătrată, -4, 2; IÎ 95%, -8, 4 până la 0, 0; P=0, 049; Tabelul 2).

antidepresive triciclice

dovezi de certitudine scăzută (tabelul I din Suplimentul de date online) din 1 Studiu de 15 participanți au raportat că, în comparație cu placebo, amitriptilina a redus semnificativ intensitatea durerii în ultima (a patra) săptămână de tratament, deși reanaliza noastră a datelor nu a găsit un efect semnificativ.37 autorii au raportat, de asemenea, că amitriptilina nu a afectat simptomele depresive și a fost asociată cu evenimente adverse semnificativ mai mari decât placebo (risc relativ, 2,00; 95% CI, 1,15–3,49).

antagoniști opioizi

dovezi de certitudine scăzută (tabelul II din Suplimentul de date numai online) din 1 studiu la 20 de participanți au raportat că naloxona nu a avut niciun efect asupra durerii în comparație cu placebo.38

efectele Nonfarmacoterapiei asupra rezultatelor importante ale pacientului

stimulare magnetică transcraniană repetitivă

dovezi de certitudine scăzută (tabelul III din Suplimentul de date online) din 1 studiu (n=52) de stimulare magnetică transcraniană repetitivă versus stimulare simulată nu au găsit diferențe semnificative în ceea ce privește evenimentele adverse, simptomele depresive sau îmbunătățirea globală raportată de pacient.43

acupunctura

dovezi de certitudine scăzută (tabelul IV din Suplimentul de date online) din 1 studiu (n=20) au raportat un efect semnificativ al apipuncturii asupra acupuncturii saline pentru reducerea durerii (scăderea mediană a scalei analogice vizuale de 100 de puncte: 36,50 față de 11,50; P=0,009).44 dovezi de certitudine foarte scăzute (tabelul V din Suplimentul de date numai online) dintr-un alt studiu (n=60) nu au găsit niciun efect semnificativ al electroacupturii comparativ cu carbamazepina asupra unei măsurători compuse a durerii articulare, disfuncției și sensibilității.39

discuție

analiza noastră sistematică a găsit dovezi de certitudine scăzute sau foarte scăzute care sugerează că anticonvulsivanții, antidepresivele triciclice, antagoniștii opioizi și electroacuptura nu au niciun efect asupra reducerii durerii asociate cu CPSP. Dovezile de certitudine scăzută sugerează că apipunctura poate reduce durerea, anticonvulsivantele pot îmbunătăți somnul, stimularea magnetică transcraniană repetitivă nu are niciun efect asupra simptomelor depresive sau a îmbunătățirii globale raportate de pacient, iar antidepresivele triciclice nu îmbunătățesc simptomele depresive și produc semnificativ mai multe efecte secundare.

puncte forte și limitări

revizuirea noastră are mai multe puncte forte. În primul rând, am revizuit toate terapiile nonfarmacologice și farmacologice pentru gestionarea pacienților cu CPSP. În al doilea rând, am explorat o gamă mai largă de baze de date de literatură decât recenziile anterioare și am căutat studii eligibile în toate limbile. În al treilea rând, echipele de recenzori, care au lucrat independent și în dublu exemplar, au luat toate deciziile subiective, inclusiv selecția studiului, evaluarea riscului de părtinire și extragerea datelor. În al patrulea rând, am urmat o abordare sistematică, care a inclus colaborarea cu clinicieni experți și contactarea autorilor studiului, pentru a evalua eligibilitatea studiilor care au înscris populații clinice mixte. În al cincilea rând, am colectat toate rezultatele importante pentru pacienți în domeniile de bază recomandate de IMMPACT. În cele din urmă, am folosit abordarea grad pentru a evalua certitudinea noastră în dovezi și am prezentat concluziile noastre cu profiluri de dovezi grad. Cu toate acestea, constatările noastre sunt limitate de deficiențele studiilor primare care au fost eligibile pentru revizuirea noastră. Acest lucru a dus la evaluările noastre de certitudine scăzută sau foarte scăzută pentru toate efectele tratamentului.

implicații

constatările noastre sunt incompatibile cu ghidurile de practică clinică ale 3 grupuri profesionale majore—Asociația Internațională pentru Studiul Durerii grupul de interes special pentru durerea neuropatică, Federația Europeană a societăților neurologice și societatea canadiană de durere—toți recomandă antidepresive triciclice ca terapie de primă linie pentru gestionarea pacienților cu CPSP.45-47 aceste recomandări se datorează 1 Studiu de 15 participanți care au concluzionat că amitriptilina a redus semnificativ intensitatea durerii față de placebo după 4 săptămâni de tratament.Cu toate acestea, scorurile de urmărire 37 pe scala de 10 etape pentru durere au fost foarte similare pentru amitriptilină (medie, 4,2; SD, 1,6) și placebo (medie, 5,3; SD, 2,0), iar reanaliza noastră a datelor nu a găsit niciun efect semnificativ (P=0,11).

Federația Europeană a societăților neurologice și societatea canadiană a durerii recomandă, de asemenea, anticonvulsivante ca tratament farmacologic de primă linie pentru CPSP;45,46 revizuirea noastră nu a găsit dovezi că acestea reduc durerea. Cu toate acestea, Federația Europeană a societăților neurologice și-a formulat recomandările privind succesul anticonvulsivanților la pacienții cu alte afecțiuni neuropatice cronice. Aceasta presupune că răspunsurile la tratament sunt consecvente în condițiile durerii neuropatice cronice. O revizuire sistematică recentă oferă un anumit sprijin pentru această ipoteză, 48 și validăm în continuare această ipoteză într-o meta-analiză în rețea continuă a tuturor terapiilor pentru toate afecțiunile durerii neuropatice cronice.49

în fața dovezilor de certitudine scăzute sau, în majoritatea cazurilor, foarte scăzute, cu dovezi inițiale care oferă un sprijin minim sau deloc pentru beneficii, gestionarea CPSP rămâne extrem de dificilă. Anchetatorii ar trebui să monteze studii mari, multicentrice, randomizate, folosind instrumente standardizate cu proprietăți De măsurare cunoscute și satisfăcătoare pentru a evalua rezultatele importante ale pacientului, inclusiv funcția. Astfel de studii ar trebui să includă o observație mai lungă și ar trebui să implementeze strategii pentru a reduce riscul de părtinire, inclusiv generarea secvenței de randomizare, ascunderea alocării tratamentului și implementarea strategiilor pentru a minimiza pierderea de urmărire. Având în vedere rezultatele obținute până în prezent, astfel de studii ar trebui să evalueze atât opțiunile terapeutice existente, cât și cele inovatoare.

mulțumiri

mulțumim Sandrei Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa și Juan Ciampi pentru revizuirea studiilor non-engleze și Samantha Craigie pentru asistența acordată coordonării acestui studiu de cercetare.

note de subsol