hiponatremia este cea mai frecventă anomalie electrolitică în practica clinică și are o incidență raportată de 15-30% la adulți.1,2 este deosebit de frecvent în insuficiența cardiacă: programul organizat de inițiere a tratamentului de salvare a vieții la pacienții spitalizați pentru insuficiență cardiacă (OPTIMIZE-HF) registrul a înregistrat că 25,3% din 47.647 pacienți cu insuficiență cardiacă au avut hiponatremie la admitere.3 în acest registru, pacienții cu hiponatremie au avut o mortalitate crescută în spital și post-descărcare și o ședere mediană mai lungă în spital, comparativ cu cei cu niveluri mai mari de sodiu. Puține studii au evaluat tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă. În prezent, nu există linii directoare pentru modul adecvat de a face față nivelurilor serice scăzute de sodiu la pacienții cu insuficiență cardiacă; tratamentul constă în general în restricționarea fluidelor, care nu a fost examinată clinic în acest cadru. Antagoniștii receptorilor vasopresinei care cresc selectiv excreția apei fără solut de către rinichi prezintă dovezi că sunt eficienți pentru tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă. Această lucrare va discuta despre tratamentele actuale și viitoare pentru gestionarea hiponatremiei în insuficiența cardiacă.
Clasificarea hiponatremiei
definiția hiponatremiei este concentrația serică de sodiu<135mmol / l. Hiponatremia poate fi cauzată fie de o pierdere excesivă de sodiu, cunoscută sub numele de hiponatremie deplețională, fie de retenție excesivă de apă, numită hiponatremie diluantă.4,5 hiponatremia Deplețională este cauzată de anumite tulburări sau medicamente care produc o scădere a fluidului extracelular, ducând la o pierdere excesivă de săruri renale. Hiponatremia diluantă are două clasificări primare: volumul extracelular normal (euvolemic) sau volumul extracelular crescut (hipervolemic). Hiponatremia euvolemică este definită printr-o osmolaritate serică de <270mosm/l și o osmolaritate urinară de 100mosm/l. este cel mai frecvent un sindrom de hormon antidiuretic inadecvat (SIADH) și este asociat cu eliberarea crescută de vasopresină arginină (AVP). Hiponatremia hipervolemică este, în general, rezultatul supraîncărcării cu lichide asociate cu secreția crescută de AVP, ciroză hepatică avansată, boală renală sau insuficiență cardiacă congestivă.6 în aceste cazuri, sodiul total al corpului este crescut, dar apa totală a corpului este crescută disproporționat, provocând hiponatremie și edem. Hiponatremia severă poate duce la mișcarea apei departe de creier, provocând edem cerebral și, eventual, hemoragie intracraniană.
hiponatremia în insuficiența cardiacă
pacienții cu insuficiență cardiacă cronică (ICC) prezintă adesea semne și simptome de secreție AVP crescută și atât pacienții cu insuficiență cardiacă, cât și cei cu hiponatremie au niveluri ridicate de neurohormoni circulanți—cum ar fi angiotensina II, renina, catecholaminele și vasopresina—comparativ cu pacienții cu niveluri normale de sodiu.6-8 eliberarea AVP determină în primul rând retenția apei în conducta de colectare renală.9,10 cu toate acestea, teoretic, o creștere a secreției AVP s-ar putea adăuga insuficienței cardiace prin agravarea stresului sistolic și diastolic al peretelui și prin stimularea directă a hipertrofiei miocardice. CHF determină o scădere a debitului cardiac și a volumului sanguin circulant, care, la rândul său, declanșează un răspuns compensatoriu care vizează menținerea tensiunii arteriale. Acest lucru stimulează organismul să rețină atât apă, cât și sodiu.11,12 în plus, în CHF stimularea simpatică este crescută, provocând vasoconstricție renală.13 grupul cel mai expus riscului de hiponatremie în insuficiența cardiacă este geriatria Feminină cu masă corporală scăzută.11
există dovezi că pacienții cu insuficiență cardiacă sunt mai sensibili la concentrații serice scăzute de sodiu decât populația generală. Un studiu a constatat o asociere semnificativă între mortalitatea în spital la pacienții cu insuficiență cardiacă și nivelurile de sodiu de 135-138mmol/l,3 în timp ce un alt studiu a constatat că o concentrație serică medie de sodiu de 138mmol/l sau mai puțin a fost un predictor pentru mortalitatea datorată eșecului pompei la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată.14 prin urmare, s-a sugerat ca definiția hiponatremiei pentru pacienții cu insuficiență cardiacă să fie modificată la un nivel seric de sodiu de 138mmol/l sau mai mic.
valoarea prognostică a hiponatremiei în ceea ce privește mortalitatea la pacienții cu insuficiență cardiacă a fost examinată în studiul de evaluare a insuficienței cardiace Congestive și a eficacității cateterismului arterei pulmonare (ESCAPE).15 aproximativ un sfert dintre pacienți s-au dovedit a avea hiponatremie hipervolemică la admitere.16 studiul ESCAPE a continuat timp de 180 de zile și a concluzionat că hiponatremia persistentă este un predictor independent al mortalității, spitalizării insuficienței cardiace și decesului. Hiponatremia persistentă a fost, de asemenea, asociată cu rate mai mari de re-spitalizare a insuficienței cardiace și compozit de deces. Prin urmare, pacienții cu hiponatremie persistentă prezintă un risc crescut de evenimente adverse în comparație cu pacienții cu niveluri normale de sodiu, în ciuda îmbunătățirilor clinice similare. Hiponatremia poate fi, de asemenea, un factor cauzal în insuficiența cardiacă, deși efectul clinic sau fiziopatologic asupra miocitelor cardiace rămâne neclar. Determinarea hiponatremiei ca marker sau factor patogen pentru insuficiența cardiacă va avea un impact semnificativ asupra implicațiilor terapeutice și, prin urmare, necesită investigații viitoare.
Managementul hiponatremiei în insuficiența cardiacă
terapia convențională
terapiile convenționale pentru hiponatremie includ administrarea de soluție salină hipertonică 3%, demeclociclină, litiu și uree. Cel mai eficient regim pentru gestionarea insuficienței cardiace este o combinație de inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniști adrenergici și diuretice de ansă. Până în prezent, nu există orientări specifice pentru tratamentul hiponatremiei în CHF. Hiponatremia foarte simptomatică este mai puțin frecventă în ICC; cu toate acestea, dacă apare, trebuie tratată cu soluție salină hipertonică cu diureză stabilită. Administrarea de soluție salină este asociată cu extinderea volumului și, prin urmare, nu este recomandată, cu excepția cazurilor severe de ICC. În plus, tratarea pacienților cu insuficiență cardiacă cu diuretice, inclusiv spironolactonă, se poate adăuga la hiponatremie prin creșterea excreției de sodiu și reținerea apei. Utilizarea demeclociclinei și ureei în CHF hiponatremic este dificilă și poate provoca toxicitate hepatică și, prin urmare, nu este recomandată. Cel mai puțin toxic și cel mai frecvent tratament la acești pacienți este restricția fluidelor. Restricția fluidelor implică reducerea aportului de lichide: aportul de lichide nealimentare trebuie scăzut la 50 ml/zi mai puțin decât volumul mediu zilnic de urină. Sunt necesare câteva zile de restricție pentru a vedea rezultatele acestui tratament. În prezent, niciun studiu nu a examinat siguranța sau tolerabilitatea acestei abordări în hiponatremia în ICC.
antagoniștii receptorilor vasopresinei
antagoniștii receptorilor AVP sunt o nouă clasă de medicamente care a fost dezvoltată pentru tratamentul hiponatremiei și crește selectiv excreția apei fără solut de către rinichi. Receptorii AVP sunt receptori cuplați cu proteina G cu trei subtipuri: V1A, V1B și V2. Atât V1A, cât și V1B activează fosfolipaza C, rezultând o creștere a calciului intracelular. Receptorii V2 sunt localizați în tubulii colectori renali și endoteliul vascular și mediază efectele antidiuretice ale AVP. Mai mulți antagoniști AVP au fost dezvoltați pentru utilizare în tratamentul hiponatremiei.
clorhidrat de Conivaptan
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) a fost primul antagonist al receptorilor AVP care a fost aprobat de US Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul hiponatremiei euvolemice. Studiile deschise au examinat utilizarea conivaptanului în hiponatremia hipervolemică și au constatat că acesta crește concentrația serică de sodiu.
Conivaptanul acționează în mod specific la receptorii V1A și V2, determinând o creștere a excreției libere de apă fără o creștere semnificativă a eliberării de electroliți. Din punct de vedere clinic, efectul conivaptanului este creșterea pierderilor de urină și normalizarea concentrațiilor de sodiu.într-un studiu dublu-orb, bazat pe placebo, 162 de pacienți spitalizați cu insuficiență cardiacă acută au fost randomizați pentru a primi conivaptan 20 mg prin bolus intravenos urmat de perfuzie continuă de 40, 80 sau 120 mg/zi sau placebo timp de două zile.17 principalele puncte finale ale studiului au fost modificarea simptomelor respiratorii, a cantității de urină și a greutății. În toate brațele de tratament cu conivaptan s-a observat o creștere semnificativă a cantității de urină și o scădere a greutății corporale. Întreruperea din cauza efectelor adverse a apărut la cinci pacienți din brațul de 120 mg/zi, la patru pacienți din grupul de 80 mg/zi și la un pacient din fiecare dintre celelalte grupuri. Cele mai multe reacții adverse întâlnite s-au datorat reacțiilor la locul perfuziei. În general, conivaptanul s-a dovedit a fi bine tolerat și a fost sigur din punct de vedere hemodiamic la pacienții cu insuficiență cardiacă acută.
conivaptanul Oral a fost comparat cu placebo într-un studiu de cinci zile la 74 de pacienți cu hiponatremie hipervolemică sau euvolemică. S–a constatat că conivaptanul este semnificativ mai eficace decât placebo la creșterea concentrației serice de sodiu și s-a observat o relație clară doză-răspuns. Nu au apărut evenimente adverse grave la niciunul dintre grupuri; cu toate acestea, constipația, cefaleea și hipotensiunea arterială au fost mai frecvente în brațele cu conivaptan. Autorii au concluzionat că conivaptanul oral oferă o metodă țintită de blocare a receptorilor AVP și de creștere a excreției de urină fără electroliți, permițând creșterea concentrației de sodiu într-un ritm rapid și sigur. Cu toate acestea, s-a demonstrat, de asemenea, că conivaptanul oral determină o scădere semnificativă a metabolismului medicamentelor procesate prin citocromul P450 3A4, ducând la o creștere a expunerii sistemice a acestor medicamente. Aceste constatări au oprit dezvoltarea formei orale de conivaptan.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) este un antagonist oral, non-peptidic, care blochează legarea AVP de receptorii V2 pentru a induce excreția apei fără electroliți.19 tolvaptanul pare să crească fluxul sanguin renal, să scadă boala vasculară renală și să îmbunătățească filtrarea glomerulară la pacienții cu insuficiență cardiacă.20 la pacienții cu insuficiență cardiacă, tolvaptanul a redus greutatea corporală și edemul comparativ cu placebo, fără efecte secundare adverse și fără modificări ale nivelurilor serice de electroliți.21
impactul terapeutic acut și cronic al unui Antagonist al vasopresinei în studiul cu insuficiență cardiacă congestivă a comparat dozele de tolvaptan administrate o dată pe zi de 30, 60 și 90 mg cu placebo timp de până la 60 de zile.22 tratamentul cu Tolvaptan a determinat o pierdere de volum net mai mare, non-dependentă de doză, decât placebo și o creștere susținută a concentrațiilor de sodiu la pacienții hiponatremici. Nu a existat nicio diferență semnificativă între grupuri în ceea ce privește agravarea insuficienței cardiace, deși analiza post-hoc a arătat că mortalitatea de 60 de zile a fost mai mică la pacienții tratați cu tolvaptan cu disfuncție renală sau congestie sistemică severă.
eficacitatea antagonismului vasopresinei în studiul insuficienței cardiace (EVEREST) a fost un studiu la scară largă care a evaluat tolvaptanul în plus față de terapia intravenoasă standard la pacienții spitalizați cu insuficiență cardiacă decompensată acută (ADHF) urmată de terapia zilnică cu tolvaptan după externare.23,24 studiul a randomizat 4.133 de pacienți cu insuficiență cardiacă clasa 3-4 din New York Heart Association (NYHA) și o fracție de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) <40% care au prezentat o exacerbare acută a CHF în ultimele 48 de ore la tolvaptan sau placebo pe lângă medicamentele standard. Deși nu a existat nicio diferență semnificativă între brațele tolvaptan și placebo în ceea ce privește mortalitatea de orice cauză sau un compus de deces cardiovascular sau insuficiență cardiacă spitalizare, pe o perioadă mediană de urmărire de aproximativ 10 luni, pacienții din grupul tratat cu tolvaptan au pierdut semnificativ mai multă greutate (o măsură a pierderii de lichide). În plus, tratamentul cu tolvaptan a fost asociat cu îmbunătățirea concentrațiilor serice de sodiu la pacienții care prezintă hiponatremie. Aceste date sugerează că antagoniștii receptorilor AVP ar putea juca un rol în gestionarea pacienților cu ADHF și supraîncărcare de volum.tolvaptanul a fost, de asemenea, studiat în ambulatoriu la 223 de pacienți cu hiponatremie euvolemică sau hipervolemică.25 Tolvaptan a fost administrat la 15 mg pe zi; doza a fost crescută la 30 mg și, în final, la 60 mg dacă concentrațiile serice de sodiu nu au crescut suficient. După primele patru zile ale studiului, grupul cu tolvaptan a avut concentrații serice de sodiu crescute comparativ cu grupul placebo, iar această diferență a continuat pe parcursul celor 30 de zile. În săptămâna după întreruperea tratamentului cu tolvaptan, hiponatremia a revenit la toți pacienții. Reacțiile adverse asociate tolvaptanului au inclus sete crescută, gură uscată și urinare crescută.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) este un antagonist AVP competitiv, non-peptidic, care vizează selectiv receptorul V2. Lixivaptan acționează determinând o scădere a reabsorbției renale a apei și reducând osmolalitatea urinei, fără a afecta concentrațiile serice de sodiu sau alte electroliți. Efectul lixivaptanului a fost examinat la 42 de pacienți cu insuficiență cardiacă ușoară până la moderată într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo.26 după privarea de lichide peste noapte, pacienților li s-a administrat placebo simplu-orb la momentul inițial și medicație de studiu dublu-orb (placebo sau lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, sau 400 mg) în prima zi. Aceasta a fost urmată de restricționarea continuă a fluidelor timp de patru ore și apoi 20 de ore cu aportul de lichide ad libitum. În acest studiu, pacienții au prezentat o creștere dependentă de doză a fluxului de urină și a excreției fără substanțe dizolvate. Nu a fost observată scăderea funcției renale sau activarea neurohormonală. Aceste rezultate sugerează un rol al AVP în retenția de apă la pacienții cu insuficiență cardiacă și demonstrează potențialul lixivaptanului pentru tratamentul retenției de apă. Rezultatele susțin, de asemenea, utilizarea lixivaptanului în hiponatremie și sunt comparabile cu constatările anterioare la pacienții cu insuficiență cardiacă.27
Un studiu de fază III cu lixivaptan la 650 de pacienți spitalizați pentru agravarea insuficienței cardiace a fost inițiat la începutul anului 2008. Tratamentul hiponatremiei bazat pe LixivAptan în studiul NYHA clasa III/IV de evaluare a pacientului Cardiac (echilibru) este un studiu multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb, care va avea loc în Europa și SUA. Punctul final principal al studiului este evaluarea siguranței și eficacității lixivaptanului în creșterea concentrației serice de sodiu la pacienții cu insuficiență cardiacă cu hiponatremie. Se speră că rezultatele acestui studiu vor confirma potențialul lixivaptanului de a răspunde nevoilor nesatisfăcute ale pacienților cu insuficiență cardiacă.
alți antagoniști Investigaționali ai receptorilor vasopresinei
Satavaptanul (sanofi-aventis) este un antagonist selectiv, disponibil oral, non-peptidic al receptorilor vasopresinei V2. Agentul este în prezent în curs de dezvoltare pentru hiponatremia diluantă euvolemică și hipervolemică asociată cu SIADH și ascită în ciroza hepatică. La pacienții cu SIADH, satavaptanul a demonstrat un avantaj semnificativ față de placebo în ceea ce privește creșterea concentrațiilor serice de sodiu față de momentul inițial (79 și 83% respondenți în brațele cu satavaptan față de 13% respondenți în brațul cu placebo). Nu au fost înregistrate evenimente adverse grave legate de medicament.28
rezumat
hiponatremia este cea mai frecventă anomalie electrolitică din practica clinică și s-a dovedit a fi prezentă la un sfert dintre pacienții internați cu insuficiență cardiacă. Tratamentul insuficienței cardiace cu hiponatremie a fost o provocare cu opțiunile de terapie actuale. Restricția fluidelor este cel mai frecvent utilizat tratament, dar este imprevizibilă și nu a fost studiată clinic în acest cadru. O nouă clasă de medicamente, antagoniștii receptorilor vasopresinei, poate oferi o opțiune de tratament mai eficientă pentru pacienții cu insuficiență cardiacă cu hiponatremie. Conivaptan, tolvaptan și lixivaptan s-au dovedit a viza receptorii vasopresinei argininei și a crește pierderea de urină fără electroliți, determinând astfel o creștere a concentrației serice de sodiu. Dintre acestea, numai conivaptan pentru injecție este în prezent licențiat pentru utilizare, deși versiunile orale de tolvaptan și lixivaptan sunt supuse unei evaluări clinice în stadiu târziu. Sunt necesare studii suplimentare pe termen lung pentru a evalua întregul potențial al acestei clase de medicamente în tratamentul hiponatremiei în insuficiența cardiacă.
