rezumat
scop. Pentru a compara incidența greaței, vărsăturilor și hipotensiunii arteriale între carbetocină și oxitocină pentru a preveni hemoragia după operația cezariană (CS). Metode. Un studiu randomizat controlat la femeile gravide la termen în curs de CS planificate. Grupurile au fost randomizate la carbetocină sau oxitocină. Tensiunea arterială( ta), frecvența cardiacă, prezența greaței/vărsăturilor și nevoia de vasopresoare au fost evaluate pe parcursul intervenției chirurgicale. Au fost comparate valorile hemoglobinei și hematocritului preoperator și postoperator. Rezultate. Cincizeci și opt de femei au fost randomizate (carbetocină ; oxitocină ). Ambele medicamente au avut efect hipotensiv, diferența de BP pentru carbetocină față de oxitocină: sistolică (14,4 XT 2,4 mmHg față de 8,5 XT 1,8 mmHg); diastolică ( 7,8 XT 1,6 mmHg față de 8,9 XT 3,0 mmHg) fără diferențe semnificative între medicamente (și ). Ambele grupuri aveau nevoi similare pentru vasopresoare. Prezența greaței nu a fost rară, dar diferența nu a fost semnificativă statistic (). Pierderea medie de sânge a fost ușor mai mică în grupul tratat cu carbetocină, dar nu a fost semnificativă statistic (). Concluzie. În CS planificat, a fost observată o posibilă incidență clinică semnificativă mai mică a greaței după carbetocină, dar aceasta nu a fost semnificativă statistic. Nu au existat diferențe în ceea ce privește BP, ritmul cardiac, nevoia de vasopresor și pierderea de sânge. Studiul a fost înregistrat în Jurnalul Internațional de studii clinice (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1. Introducere
hemoragia Postpartum (PPH) constituie o cauză majoră a morbidității și mortalității materne și complică aproximativ 6% din totalul nașterilor . Cea mai frecventă cauză a PPH este atonia uterină, contribuind până la 80% din cazuri . Printre altele, cezariana (CS) este un factor de risc binecunoscut pentru PPH și se recomandă administrarea sistematică a agenților uterotonici imediat după extracția fătului .în prezent, oxitocina este cel mai frecvent utilizată ca agent de primă alegere după operația cezariană. Datorită timpului de înjumătățire scurt (4 până la 10 minute), necesită administrare continuă sau repetată frecvent. Mai recent, carbetocina a fost dezvoltată ca un agonist de oxitocină cu acțiune îndelungată și, atunci când este administrată, are ca rezultat o contracție uterină susținută. Într-o revizuire sistematică și meta-analiză a studiilor controlate randomizate, carbetocina este asociată cu o nevoie redusă de agenți uterotonici suplimentari, dar nu se observă diferențe pentru PPH, PPH severă, pierderea medie estimată a sângelui sau efectele adverse . Diferite reacții adverse, inclusiv greață, vărsături sau hipotensiune arterială, care au dus în cele din urmă la amețeli sau chiar sincopă, au fost studiate doar ca obiective secundare ale studiilor controlate randomizate . Deoarece carbetocina este o versiune modificată a oxitocinei, ar trebui să se aștepte ca posibilele efecte secundare să fie similare. Hipotensiunea arterială, un efect secundar hemodinamic important, a fost descrisă utilizând atât oxitocină, cât și carbetocină . Atunci când se compară carbetocina cu doze mici de oxitocină, efectele secundare hemodinamice par a fi comparabile în ambele grupuri. Nu s-a observat nicio diferență de hipotensiune arterială între diferite doze cuprinse între 20 și 100 de miligrame de carbetocină și, în general, s-a observat hipotensiune arterială la 40 până la 55% .
în acest studiu, ne propunem să comparăm cele mai frecvente efecte adverse atât ale carbetocinei, cât și ale oxitocinei, adică greața, vărsăturile și înroșirea în timpul operației cezariene necomplicate primare și efectul hemodinamic. Presupunem că ambele medicamente vor avea efecte comparabile.
2. Metode
2.1. Proiectarea studiului
protocolul studiului a fost publicat anterior . Pe scurt, în acest studiu unic, dublu orb, randomizat, sunt comparate două brațe de intervenție active, unul cu carbetocina și celălalt cu oxitocina. Participanții sunt repartizați aleatoriu în urma unei proceduri simple de randomizare în raport 1: 1 la unul dintre cele două grupuri de tratament. O listă de randomizare generată de computer a fost generată folosind SPSS21. Medicația a fost pregătită de o moașă care nu tratează pacientul pentru a se asigura că pacientul, ginecologul, anestezistul și moașa care se ocupă Clinic de pacient sunt orbiți pentru medicație. Studiul a avut loc la Spitalul Universitar din Anvers (UZA), Belgia. Participanții au fost recrutați la secția de livrare în momentul în care au ajuns la spital pentru livrarea cezariană planificată. Au fost incluse toate femeile, cu sarcini singleton care au suferit o cezariană planificată la termen (37 de săptămâni la sută) sub anestezie spinală/epidurală combinată. Femeile cu afecțiuni medicale care pot influența măsurile de rezultat (greață, vărsături și hipotensiune arterială) au fost excluse: diabet, hipertensiune arterială preexistentă, preeclampsie, hipertensiune gestațională și boli gastro-intestinale cunoscute. Comitetul de cercetare și etică al Spitalului Universitar din Anvers a aprobat protocolul de studiu (număr Belgian: D300201110299), iar consimțământul scris informat a fost obținut de la toți subiecții. Studiul a fost înregistrat în Jurnalul Internațional de studii clinice ca ISRCTN 95504420 (februarie 2017) .
2.2. Intervenție
grupul de control a primit doza standard de oxitocină (Syntocinon, Sigma-Tau, Roma, Italia) așa cum este utilizat în spitalul nostru, 5 UI (unități internaționale) oxitocină în 10 ml NaCl 0.9% Timp de 3 minute, urmat de 10 UI oxitocină în 1000 ml de cristaloid (Plasma-Lyte Inktokt, Baxter sa, Belgia) timp de 24 de ore. Grupul de studiu a primit 100 de grame de carbetocină (Pabal XV, Ferring NV, Aalst, Belgia) într-o singură doză în 10 ml de NaCl 0,9% timp de 3 minute, urmate de 1000 ml de cristaloid (Plasma-Lyte, Baxter SA, Belgia) timp de 24 de ore. Toți pacienții au fost supuși unei intervenții chirurgicale folosind aceeași tehnică standardizată Joel-Cohen pentru cezariană, utilizată în general în spitalul nostru. Pacienții au primit fenilefrină sau efedrină în bolus (în funcție de frecvența cardiacă) atunci când tensiunea arterială sistolică (BP) a scăzut cu mai mult de 10% comparativ cu valoarea inițială sau BP sistolică < 100 mmHg.
2.3. Rezultate
2.3.1. Rezultatele primare
greața și vărsăturile au fost evaluate la fiecare trei minute cu următoarea scală: 0 = fără greață și fără vărsături; 1 = greață ușoară și fără vărsături; 2 = greață moderată și fără vărsături; 3 = greață și vărsături severe. Înroșirea feței a fost observată ca fiind prezentă sau absentă. Frecvența cardiacă și tensiunea arterială sunt măsurate la fiecare trei minute, începând de la administrarea anesteziei până la sfârșitul intervenției chirurgicale.
2.3.2. Rezultate secundare
ca rezultate secundare, s-a înregistrat diferența de hemoglobină și hematocrit între 24 și 2 ore înainte de intervenție și 48 de ore după intervenție. Aceasta servește ca un substitut pentru cantitatea totală de sânge pierdută și hemoragia postpartum. În plus, a fost observată necesitatea unor uterotonice suplimentare. Secundar efectului hemodinamic, a fost documentată necesitatea medicației vasopresive.
2.4. Analiza statistică
analiza se efectuează în conformitate cu intenția de a trata și pe protocol. Am calculat că 150 de pacienți pe grup ar oferi o putere de 80% și o semnificație statistică de 0,05 pentru a detecta o scădere de 15% până la 5% a incidenței greaței și vărsăturilor în rândul grupurilor de tratament; am considerat că această diferență este relevantă din punct de vedere clinic. Variabilele dihotomice, inclusiv greața și vărsăturile, sunt comparate prin testul Chi-pătrat sau testul exact al lui Fisher, după caz. Pentru variabilele continue, testul elevului a fost utilizat pentru date distribuite în mod normal. Pentru toate testele, semnificația a fost acceptată la .
3. Rezultate
3.1. Caracteristicile pacientului
șaizeci și opt de femei au fost înrolate și randomizate în mod egal în cele două grupuri de tratament. Zece femei au fost excluse din analiză (opt în grupul oxitocină și două în grupul carbetocină) din cauza datelor incomplete (Figura 1). Studiul a fost oprit prematur înainte ca incluziunile planificate să fie finalizate din cauza includerii lente (din cauza numărului mai mic de cezariene planificate la pacienții cu risc scăzut din instituția noastră), deoarece ne-am temut de influența modificărilor protocoalelor anesteziologice. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Rezultatele primare
toți pacienții au primit medicamente conform listei de randomizare, astfel încât intenția de a trata și analiza protocolului sunt identice. În ceea ce privește rezultatele primare, nu am găsit nicio diferență semnificativă între grupuri. Efectele secundare în ambele grupuri au fost egale: 23% cu carbetocină față de 22% cu oxitocină (Tabelul 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
figurile 2 și 3 arată evoluția presiunii sistolice, a presiunii diastolice și a ritmului cardiac în timp, măsurată la fiecare 3 minute. Ambele grupuri au avut o tensiune arterială similară și o frecvență cardiacă preoperatorie. Efectele hemodinamice ale oxitocinei și carbetocinei constau în vasodilatație și duc la hipotensiune. Acest lucru este vizibil după trei minute și rămâne stabil pentru întreaga procedură. Scăderea medie a tensiunii arteriale sistolice după 3 minute a fost de 14,4 mmHg (IÎ 95% 9,5–19,3) pentru carbetocină și de 8,6 mmHg (IÎ 95% 4,8–12,4) pentru oxitocină și presiunea diastolică a scăzut la 7,8 mmHg (IÎ 95% 4,5–11.1) comparativ cu 8,9 mmHg (IÎ 95% 2,8–15,0), respectiv. Între grupuri, nu a existat nicio diferență semnificativă în BP după administrare și nici această modificare după 6 sau mai multe minute.
ritmul cardiac mediu nu s-a modificat după tratamentul cu carbetocină sau oxitocină.
3.3. Rezultate secundare
utilizarea medicamentelor vasoactive (fenilefrină sau efedrină) a fost necesară pentru a menține BP la un nivel acceptabil la 25% dintre pacienții cu carbetocină față de 23% în grupul cu oxitocină, care nu a diferit semnificativ (). Pacienții care au necesitat medicamente vasoconstrictive au primit în majoritatea cazurilor doze multiple pentru a menține BP adecvat.
valoarea medie a cantității de dioxid de carbon din grupa oxitocină a fost ușor mai mare, 1,50 g/dL comparativ cu 1,45 g / dL, dar diferența nu a fost semnificativă () și nici diferența hematocritului: 4,08 comparativ cu 3,80 () pentru oxitocină și respectiv carbetocină. Necesitatea uterotonicii suplimentare preoperator nu a apărut în grupul carbetocin, în timp ce doi pacienți care au primit oxitocină au avut nevoie de carboprost suplimentar ().
4. Discuție
până în prezent, au fost efectuate doar câteva studii care au investigat diferența dintre efectele hemodinamice, adică efectul asupra BP și ritmul cardiac, între oxitocină și carbetocină . Din câte știm, niciun studiu anterior nu a observat greață, vărsături și înroșire ca rezultat primar. Am constatat că greața și vărsăturile sunt prezente într-un procent relevant din punct de vedere clinic de pacienți, 15% și 6% în oxitocină și, respectiv, carbetocină. Deși nu este static diferit, o astfel de diferență poate fi relevantă clinic. În plus, nu am văzut diferențe în ceea ce privește BP/ritmul cardiac și nevoia de vasopresoare. În cele din urmă, am observat că carbetocina și oxitocina au ca rezultat diferențe egale de hemoglobină postoperatorie față de preoperatorie.
operația cezariană rămâne un factor de risc pentru PPH . Utilizarea profilactică a uterotonicii reduce pierderea medie de sânge și, prin urmare, morbiditatea și mortalitatea maternă. Deși oxitocina a fost mult timp produsul de primă alegere, carbetocina și-a găsit locul în Obstetrica modernă. Până în prezent, cel mai bun produs pentru prevenire rămâne subiect de discuție . Se crede că ambele produse au un mecanism de acțiune similar; adică oxitocina și carbetocina se leagă de același receptor . Oxitocina este un agonist al receptorilor, iar carbetocina este o variantă de lucru lungă. Un studiu realizat de Cole și colab. a comparat efectul in vitro al oxitocinei și carbetocinei asupra contractilității probelor de miometru obținute în timpul operației cezariene elective și a constatat că prima este mai eficientă . În ceea ce privește efectul in vivo, mai multe studii au comparat oxitocina și carbetocina în operația cezariană primară, dar nu s-au observat diferențe în ceea ce privește eficacitatea. În ceea ce privește efectele adverse, au fost efectuate doar câteva studii.
greața, vărsăturile și înroșirea sunt cele mai frecvente efecte adverse întâlnite atunci când carbetocina sau oxitocina sunt utilizate pentru prevenirea PPH. Moertl și colab. descris într-un studiu randomizat și efectele asupra BP și ritmului cardiac. Ca rezultat secundar, au menționat că greața, vărsăturile, înroșirea și cefaleea au fost cele mai frecvente efecte adverse și păreau egale între carbetocină și oxitocină. În studiul nostru, am confirmat că aceste efecte secundare sunt egale între cele două produse. Greața a fost puțin mai frecventă la nivelul oxitocinei, dar înroșirea feței a fost observată mai frecvent în grupul tratat cu carbetocină. Efectele secundare generale au rămas rare în ambele grupuri.atât carbetocina, cât și oxitocina sunt cunoscute pentru a provoca hipotensiune arterială, cu siguranță atunci când sunt administrate în doze mari pentru prevenirea PPH. În centrul nostru, folosim o doză mai mică de oxitocină , deoarece contractilitatea uterină este suficientă după 3 UI, iar efectul hipotensiv ar putea fi diminuat. Din câte știm, în majoritatea centrelor din Belgia, o doză standard de 10 UI (=1 fiolă) de oxitocină este administrată după operația cezariană. Este posibil ca, cu o doză atât de mare de oxitocină, diferența de greață și vărsături să fie încă mai mare, rezultând o incidență mai mică semnificativă statistic în grupul carbetocinei. Nu credem că ar trebui creat un proces pentru acest lucru, deoarece doza de „1-ampulă” se dovedește a fi mai mult decât cantitatea necesară pentru prevenirea hemoragiei postpartum după operația cezariană. Am constatat că, chiar și cu doza mai mică administrată, oxitocina are un efect hipotensiv și acest lucru a fost comparabil cu cel al carbetocinei. După scăderea inițială a BP, majoritatea pacienților au rămas stabili până la sfârșitul procedurii. Aceste efecte hemodinamice ale carbetocinei și oxitocinei pe care le-am găsit au fost comparabile cu cele găsite de Moertl și colab. și Larciprete și colab. . Ei au descris aceeași scădere a BP imediat după administrare și o fază de recuperare după aceea. Dacă ne uităm la graficele noastre, vedem aceeași tendință. În ceea ce privește doza minimă eficientă de carbetocin, discuția rămâne deschisă. Un studiu recent realizat de Khan și colab. s-a constatat că carbetocina pare a fi la fel de eficientă într-o doză care este mai mică de o cincime din doza recomandată în prezent de 100 hectog. În aceeași lucrare, a fost raportată o incidență mai mică a hipotensiunii arteriale ca rezultat secundar . Deși cele mai multe studii raportează o doză eficientă de 100 de kilograme, în viitor ar trebui stabilite studii comparative mai mari, cu doze mai mici de carbetocină și efecte adverse ca rezultate primare .
așa cum a fost găsit anterior de Jin și colab. , nici nu am putut vedea o diferență de eficacitate între oxitocină și carbetocină în ceea ce privește pierderea medie de sânge. În trecut, mai multe studii au analizat cel mai eficient agent pentru prevenirea PPH. Deși nevoia de uterotonici suplimentari a fost în favoarea carbetocinei, niciunul dintre aceste studii nu a putut identifica o diferență semnificativă în ceea ce privește pierderea estimată de sânge, necesitatea transfuziei sau scăderea medie a hemoglobinei. Studiul nostru a confirmat aceste constatări, deși acesta nu a fost obiectivul principal. Diferența de hemoglobină a fost mai mică pentru carbetocină, dar aceasta nu a fost semnificativă nici statistic, nici clinic. Dacă ne uităm la nevoia de uterotonici suplimentari sau la nevoia de transfuzie de sânge, nu s-au găsit diferențe.
punctul forte al studiului nostru este grupul omogen, fără alți factori de confuzie care influențează greața și vărsăturile, cum ar fi medicația concomitentă, travaliul anterior sau diferențele în tehnica chirurgicală. Limitările acestui studiu sunt multiple. Un punct major de slăbiciune este că am oprit studiul prematur, ceea ce înseamnă că nu putem exclude faptul că ar fi putut fi incluși mai mulți pacienți și că ar putea apărea în continuare o diferență semnificativă. Grupurile randomizate au fost prea mici pentru a ajunge la numărul calculat în analiza noastră de putere. Sa decis oprirea procesului după doi ani din cauza lipsei incluziunilor. Acest lucru s-a datorat în principal faptului că secțiunile cezariene planificate la femeile la termen sunt extrem de rare în instituția noastră, majoritatea fiind pentru cezariană sau cezariană repetată (Tabelul 1).
în aceste condiții, am inclus doar pacienții internați pentru cezariană planificată; într-un cadru de urgență, diferența de efect hemodinamic ar putea fi evidențiată și diferențele ar putea deveni mai clare. Efectele Adverse ca greață și vărsături ar putea schimba într-un cadru cu un pacient nonsober. Scala de greață pe care am folosit-o în acest studiu este o scară nevalidată, care are limitările sale în puterea statistică. Pe de altă parte, studiul nostru este primul care investighează diferențele dintre efectele adverse la subiecții sănătoși, ceea ce reprezintă o măsură relevantă clinic. Populația a fost randomizată corect, ceea ce a dat caracteristici similare grupului. Măsurătorile BP au fost automate, deci nu a existat o variație interobserver.
5. Concluzie
concluzionăm că oxitocina și carbetocina au un efect similar asupra greaței și vărsăturilor; dacă există vreo diferență, carbetocina ar duce probabil la mai puțină greață și vărsături, care pot fi relevante din punct de vedere clinic, deși diferența nu a atins o semnificație statistică din cauza lipsei de putere suficientă în acest studiu. Ambele produse au o influență similară asupra BP, ritmului cardiac, necesității vasopresorului și pierderii de sânge.
conflicte de interese
autorii declară că nu există conflicte de interese în ceea ce privește publicarea acestei lucrări.
