cuvinte cheie

psoriazis; artrită psoriazică; bimekizumab; Agent bispecific

Introducere

psoriazisul este o afecțiune inflamatorie cronică a pielii care în cel puțin 20% din cazuri ar putea fi asociată cu artrita (PsA) . Inflamația pielii și a articulațiilor este condusă de o gamă largă de căi, deși mai multe linii de dovezi au susținut modelul patogen centrat pe axa interleukinei (IL)-23/IL-17A . Pe lângă axa IL-23/IL-17 care joacă un rol esențial în patogeneza psoriazisului, alte citokine cu activitate pro-inflamatorie și/sau pro-proliferativă contribuie la dezvoltarea fenotipului psoriazic . Dintre acestea, IL-17F, care prezintă o omologie structurală mai mare de 50% și suprapunerea funcției biologice cu IL-17A, rezultă de 30 de ori mai puțin activ biologic decât IL-17A . Atât IL-17A, cât și IL-17F sunt exprimate din ce în ce mai mult în pielea lezională psoriazică și în sinoviul inflamat din PsA . În mod similar, la IL-17A, IL-17F poate coopera cu TNF în inducerea producției de citokine pro-inflamatorii cheie și, astfel, amplificarea inflamației țesuturilor . Blocarea dublă a IL-17A și IL-17F induce o suprimare mai puternică a semnalelor inflamatorii, comparativ cu inhibarea selectivă IL-17A sau IL-17F, reducând expresia genelor și citokinelor legate de inflamație, precum și migrarea celulelor imune relevante pentru boală, într-o măsură mai mare . Aceste date au furnizat motivul pentru dezvoltarea unui anticorp monoclonal IgG1 bispecific umanizat, numit bimekizumab, care poate neutraliza simultan atât IL-17A, cât și IL-17F.

studii clinice care testează bimekizumab pentru tratamentul psoriazisului: primul studiu uman, controlat cu placebo, cu o singură doză, care a randomizat 13 subiecți la placebo și la doze crescătoare de bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg și 640 mg), a arătat rezultatele clinice . Toți subiecții care au primit o doză unică de bimekizumab la momentul inițial au fost urmăriți timp de 20 de săptămâni. Răspunsul clinic a fost detectat cu doze mai mari de bimekizumab (160 mg, 480 mg și 460 mg), până în săptămâna 2, atingând ameliorarea maximă între săptămâna 4 și 6 care s-a menținut timp de 16-20 săptămâni. La pacienții tratați cu injecție cu bimekizumab 480 mg și 460 mg, reducerea severității bolii estimată ca o îmbunătățire cu cel puțin 90% a scorului inițial al zonei de severitate a indicelui psoriazisului (PASI) (răspunsul PASI 90) a fost realizată de 83% dintre pacienți în săptămâna 6-12 și de 90% în săptămâna 12. În total, 78 de evenimente adverse apărute la toți cei 39 de participanți (inclusiv subiecții tratați cu placebo și bimekizumab) au fost clasificate ca ușoare sau moderate, cu excepția unuia. Evenimentul advers grav nu a fost clasificat ca fiind legat de tratament: a fost observat la un pacient tratat cu bimekizumab de 40 mg și a constat în vărsături care au necesitat spitalizare. Ulterior, un studiu multi-centru, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grup paralel, cu doze, de fază IIb (denumit studiu be ABLE) a testat bimekizumab comparativ cu placebo la pacienții adulți cu psoriazis cronic în plăci moderat până la sever . Studiul a inclus o perioadă de tratament de 12 săptămâni urmată de o fază de prelungire pentru pacienții eligibili în care, deoarece subiecții care nu s-au înscris în studiul de extensie, a fost efectuată o vizită de urmărire a siguranței la 20 de săptămâni după ultima doză de medicament de studiu . Studiul be ABLE a inclus 250 de pacienți cu psoriazis în plăci cronice cu o suprafață corporală afectată de cel puțin 10% și PASI de cel puțin 12. Pacienții au fost randomizați 1:1:1:1:1:1 pentru a primi bimekizumab subcutanat la fiecare 4 săptămâni la doze de 64 mg, 160 mg, 160 mg cu doză de încărcare de 320 mg, 320 mg, 480 mg sau placebo subcutanat . Obiectivul principal al acestui studiu a fost atingerea răspunsului PASI90 în săptămâna 12. Reducerea a cel puțin 2 categorii sau obținerea unei afecțiuni cutanate clare sau aproape clare, astfel cum este definită de evaluarea globală a investigatorului (IGA) în săptămâna 8 și în săptămâna 12, răspunsul PASI90 în săptămâna 8, răspunsul PASI75 în săptămâna 12 și răspunsul PASI100 în săptămâna 12, au reprezentat criteriile finale secundare . Șaptezeci și nouă la sută și 60% dintre pacienți au obținut răspunsuri PASI90 și, respectiv, PASI100 în săptămâna 12. Amploarea și rapiditatea răspunsului clinic au fost impresionante, după cum demonstrează numărul mare de respondenți la PASI90 în săptămâna 8 (până la 86%), PASI75 (până la 93%) și PASI100 (până la 60%) în săptămâna 12 . Eficacitatea clinică a fost semnificativ mai mare comparativ cu placebo în ceea ce privește reducerea PASI și IGA . Setul de date privind siguranța a evidențiat evenimente adverse apărute în urma tratamentului (EEA) la 61% dintre pacienții tratați cu bimekizumab față de 36% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvent raportate ceaiuri (>5% pacienți din orice grup) în săptămâna 12 au fost reprezentate de nazofaringită, infecții ale tractului respirator superior, artralgie, creștere a numărului de glutamiltransferază, infecții ale tractului respirator, neutropenie, rinită, amigdalită, hipertensiune arterială, candidoză orală, cefalee, leucopenie și vărsături . La 9 (4) au fost raportate infecții fungice, inclusiv candidoză orală, infecții fungice orale, infecții micotice vulvovaginale și tinea pedis.3%) pacienții tratați cu bimekizumab și ar putea fi de așteptat datorită rolului protector al ambelor citokine IL-17 împotriva infecțiilor fungice. AEs a dus la întreruperea tratamentului la 4,8% dintre pacienții tratați cu bimekizumab și la 2,4% din grupul placebo .

studii clinice care testează bimekizumab pentru tratamentul artritei psoriazice: un studiu de fază Ib, dublu-orb, controlat cu placebo, dovada conceptului, a randomizat pacienții cu PsA la bimekizumab (n=39) sau placebo (n=14) Timp de 20 de săptămâni . Diferite scheme de doze de bimekizumab au fost testate concomitent cu utilizarea de produse antiinflamatorii și antireumatice, acid folic, analgezice și DMARD. Severitatea bolii a fost evaluată de scorul Colegiului American de Reumatologie (ACR). Pacienții cărora li s-a administrat bimekizumab au prezentat o ameliorare articulară mai mare, obținând rate mai mari de răspuns ACR20 (îmbunătățire cu cel puțin 20% a scorului ACR inițial), ACR50 și ACR70, comparativ cu placebo . Criteriul final principal de evaluare a eficacității (ACR20 în săptămâna 8) a fost obținut la 80% dintre pacienți, ACR50 la 40% și ACR70 la 23% (ACR70) . Ratele de răspuns ACR50 și ACR70 au fost observate mai frecvent în săptămâna 12 și săptămâna 16, la 57% și, respectiv, 37% dintre pacienți . În special, răspunsul clinic a fost evident încă din săptămâna 2.

la pacienții cu afectare cutanată de 3% suprafață corporală, ratele de răspuns în săptămâna 8 pentru PASI75 și PASI100 au fost de 100%, respectiv 87%. Nu au fost detectate semnale neașteptate de siguranță, majoritatea Teae fiind clasificate ca ușoare sau moderate, în timp ce ae grave nu au fost legate de medicamentul studiat . Un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grup paralel, cu doze, de fază IIb (be ACTIVE), efectuat mai recent, care a inclus 206 pacienți cu PsA repartizați la bimekizumab sau placebo în timpul perioadei de tratament dublu-orb de 12 săptămâni, urmat de re-randomizare la diferitele grupuri de tratament cu bimekizumab cu doză orb timp de 36 de săptămâni . Durata totală a tratamentului a fost de 48 săptămâni. Răspunsul ACR50 (obiectiv primar) a fost obținut la până la 46% dintre pacienții tratați cu bimekizumab, comparativ cu 7% dintre pacienții tratați cu placebo, în săptămâna 12 . Aceste rezultate au fost obținute la o populație mixtă de pacienți constituită atât din pacienți biologici, cât și din pacienți expuși biologic .

pacienții tratați cu Bimekizumab cu afectare cutanată 3% suprafață corporală, în până la 60% din cazuri au prezentat un clearance complet al pielii (PASI100), în timp ce până la 65% au avut răspuns PASI90 (obiectiv secundar) comparativ cu 7% din grupul placebo, în săptămâna 12 .

concluzie

alți agenți biologici bispecifici au fost dezvoltați pentru tratamentul psoriazisului și acum sunt testați în studii clinice . Cu toate acestea, bimekizumab este primul agent biologic bispecific care intră în programul de fază III. Aceste date preliminare au demonstrat remarcabil o eficacitate crescută și rapidă a bimekizumabului în curățarea pielii și îmbunătățirea inflamației articulare. Ar fi interesant să existe date de confirmare din cele 5 studii care constituie programul actual de fază III, în special din studiile directe care compară bimekizumab cu ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) sau secukinumab (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) artrita psoriazică: Epidemiologie, caracteristici clinice, curs și rezultat. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi a, Romanelli P, Volpe e, Borsellino G, Romanelli M (2018) scanarea Imunopatogenezei psoriazisului. Int J Mol Sci 19.
3. Monin l, Gaffen SL (2018) citokine din familia interleukinei 17: mecanisme de semnalizare, activități biologice și implicații terapeutice. Rece de primăvară Harb Perspect Biol 10: a028522.
4. Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP și colab. (2008) semnalele citokinelor heterodimerice IL-17F/IL-17A umane prin complexul receptorului IL-17ra/IL-17rc. J Immunol 181: 2799-2805.
5. Maroof a, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, și colab. (2017) inhibarea dublă a IL-17A și IL-17F cu bimekizumab oferă dovezi pentru contribuția IL-17F la răspunsul inflamator al pielii mediat imunitar. J Invest Dermatol 137: S120.
6. Maroof a, Baeten D, Archer s, Griffiths M, Shaw s (2017) IL-17F contribuie la inflamația cronică umană în țesutul sinovial: dovezi preclinice cu inhibiție dublă IL-17A și IL-17F cu bimekizumab în artrita psoriazică. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
7. Maroof a, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, și colab. (2017) bimekizumab inhibarea dublă a IL-17A și IL-17F oferă dovezi ale contribuției IL-17F la inflamația cronică în celulele relevante pentru boală. Ann Rheum Dis 76: 213.
8. van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW și colab. (2014) model de Expresie eterogenă a interleukinei 17a (IL-17A), IL-17F și receptorii lor în sinoviul artritei reumatoide, artritei psoriazice și osteoartritei: posibilă explicație pentru lipsa de răspuns la terapia anti-IL-17? Artrita Res Ther 16: 426.
9. Glatt S, Helmer e, Haier B, Strimenopoulou F, Preț G, și colab. (2017) primul studiu randomizat la om al bimekizumabului, un anticorp monoclonal umanizat și inhibitor dual selectiv al IL-17A și IL-17F, în psoriazis ușor. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N și colab. (2018) neutralizarea dublă atât a interleukinei 17a, cât și a interleukinei 17F cu bimekizumab la pacienții cu psoriazis: rezultate din BE ABLE 1, Un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază 2b de 12 săptămâni. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
10. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
11. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
12. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
13. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3