a hiponatremia é a anomalia electrolítica mais comum na prática clínica e tem uma incidência notificada de 15-30% em adultos.1,2 é particularmente comum na insuficiência cardíaca: o programa organizado para iniciar o tratamento de salvação em pacientes hospitalizados por insuficiência cardíaca (OPTIMIZE-HF) registrou que 25,3% dos 47 647 pacientes com insuficiência cardíaca tinham hiponatremia na admissão.Neste Registo, os doentes com hiponatremia aumentaram a mortalidade hospitalares e pós-alta e a mediana da estadia no hospital foi maior comparativamente aos doentes com níveis de sódio mais elevados. Poucos estudos avaliaram o tratamento da hiponatremia na insuficiência cardíaca. Actualmente, não existem directrizes para a forma adequada de lidar com níveis séricos baixos de sódio em doentes com insuficiência cardíaca; o tratamento consiste geralmente na restrição de fluidos, que não foi clinicamente examinado neste contexto. Os antagonistas do receptor da vasopressina que aumentam selectivamente a excreção de água sem soluto pelos rins estão a demonstrar ser eficazes no tratamento da hiponatremia na insuficiência cardíaca. Este artigo irá discutir os tratamentos atuais e futuros para o tratamento da hiponatremia na insuficiência cardíaca.

classificação da hiponatremia

A definição de hiponatremia é concentração sérica de sódio<135mol / l. Hiponatremia pode ser causada por uma perda excessiva de sódio, conhecida como hiponatremia espoliatória, ou retenção excessiva de água, chamada hiponatremia dilucional.4,5 hiponatremia Espoliatória é causada por certas desordens ou drogas que produzem uma diminuição no fluido extracelular, levando a uma perda excessiva de sais renais. A hiponatremia dilucional tem duas classificações primárias: volume extracelular normal (euvolémico) ou volume extracelular elevado (hipervolémico). Euvolemic hiponatremia é definido por uma osmolaridade sérica de <270mosm/l e osmolaridade da urina de 100mosm/l. É mais comumente uma síndrome inadequada de hormônio antidiurético (SIADH) e está associada com aumento da arginina vasopressina (AVP) de lançamento. Hiponatremia hipervolémica é geralmente o resultado de sobrecarga de fluidos associada a secreção AVP aumentada, cirrose hepática avançada, doença renal ou insuficiência cardíaca congestiva.Nestes casos, o sódio corporal total é elevado, mas a água corporal total aumenta desproporcionadamente, causando hiponatremia e edema. Hiponatremia grave pode levar ao movimento da água para longe do cérebro, causando edema cerebral e, possivelmente, hemorragia intracraniana.

Hiponatremia na Insuficiência Cardíaca

insuficiência cardíaca Crónica (ICC) pacientes freqüentemente apresentam sinais e sintomas de aumento da secreção de AVP, e tanto a insuficiência cardíaca e hiponatremia pacientes têm níveis elevados de circulação de neuro-hormônios—como a angiotensina II, renina, cathecholamines, e a vasopressina, em comparação com pacientes normais, com níveis de sódio.6-8 a libertação de AVP provoca principalmente retenção de água no ducto colector renal.No entanto, teoricamente, um aumento na secreção de AVP pode adicionar-se à insuficiência cardíaca através do agravamento da tensão sistólica e diastólica na parede e da estimulação directa da hipertrofia do miocárdio. A ICC causa uma diminuição no débito cardíaco e no volume sanguíneo circulante, o que, por sua vez, desencadeia uma resposta compensatória destinada a preservar a pressão arterial. Isto estimula o corpo a reter água e sódio.11, 12 Além disso, na estimulação simpática da ICC aumenta, causando vasoconstrição renal.O grupo com maior risco de hiponatremia na insuficiência cardíaca é a geriatria feminina com baixa massa corporal.Há evidência de que os doentes com insuficiência cardíaca são mais sensíveis a níveis séricos baixos de sódio do que a população em geral. Um estudo encontrou uma associação significativa entre a mortalidade intra-hospitalar em pacientes com insuficiência cardíaca e os níveis de sódio dos 135–138mmol/l,3, enquanto outro estudo descobriu que um plasmáticos de sódio de concentração de 138mmol/l ou menos, foi um preditor de mortalidade devido a falha da bomba em pacientes com leve a moderada insuficiência cardíaca.Assim, foi sugerido que a definição de hiponatremia em doentes com insuficiência cardíaca deve ser alterada para um nível sérico de sódio igual ou inferior a 138mol/l.o valor prognóstico da hiponatremia relativamente à mortalidade em doentes com insuficiência cardíaca foi examinado no estudo de Avaliação da insuficiência cardíaca congestiva e da eficácia de cateterização da artéria pulmonar (ESCAPE).15 aproximadamente um quarto dos pacientes foram encontrados para ter hiponatremia hipervolêmica na admissão.O ensaio de ESCAPE continuou durante 180 dias e concluiu que a hiponatremia persistente é um preditor independente da mortalidade, hospitalização por insuficiência cardíaca e morte. A hiponatremia persistente foi também associada a taxas mais elevadas de hospitalização por insuficiência cardíaca e composição de morte. Assim, os doentes com hiponatremia persistente apresentam um risco aumentado de acontecimentos adversos em comparação com os doentes com níveis normais de sódio, apesar de outras melhorias clínicas semelhantes. A hiponatremia pode também ser um factor causador de insuficiência cardíaca, embora o efeito clínico ou fisiopatológico sobre os miócitos cardíacos não seja claro. A determinação da hiponatremia como marcador ou factor patogénico para a insuficiência cardíaca terá um impacto significativo nas implicações terapêuticas, pelo que requer investigação futura.o tratamento da hiponatremia na insuficiência cardíaca a terapêutica convencional para a hiponatremia inclui a administração de 3% de solução salina hipertónica, demeclociclina, lítio e ureia. O regime mais eficaz para o controlo da insuficiência cardíaca é uma combinação de inibidores da enzima de conversão da angiotensina, antagonistas adrenérgicos e diuréticos da ansa. Até à data, não existem orientações específicas para o tratamento da hiponatremia na ICC. Hiponatremia altamente sintomática é pouco frequente na ICC; no entanto, se ocorrer deve ser tratada com solução salina hipertónica com diurese estabelecida. A administração de solução salina está associada à expansão do volume, pelo que é desaconselhável, excepto em casos graves de ICC. Adicionalmente, o tratamento de doentes com insuficiência cardíaca com diuréticos, incluindo espironolactona, pode aumentar a hiponatremia através do aumento da excreção de sódio e retenção de água. A utilização de demeclociclina e ureia na ICC hiponatrémica é difícil e pode causar toxicidade hepática, pelo que não é recomendada. O tratamento menos tóxico e mais comum nestes doentes é a restrição de fluidos. A restrição de fluidos envolve a redução da ingestão de todos os fluidos: a ingestão de líquidos não alimentares deve ser reduzida para 50 ml/dia menos do que o volume diário médio de urina. Vários dias de restrição são necessários para ver quaisquer resultados deste tratamento. Atualmente, nenhum estudo examinou a segurança ou tolerabilidade desta abordagem na hiponatremia na ICC.os antagonistas dos receptores da vasopressina

os antagonistas dos receptores da AVP são uma nova classe de fármacos que foi desenvolvida para o tratamento da hiponatremia e que aumenta selectivamente a excreção de água sem soluto pelos rins. Os receptores AVP são receptores acoplados à proteína G com três subtipos: V1A, V1B e V2. Tanto a V1A como a V1B activam a fosfolipase C, resultando num aumento do cálcio intracelular. Os receptores V2 estão localizados nos túbulos colectores renais e endotélio vascular, e mediam os efeitos antidiuréticos da AVP. Vários antagonistas da AVP foram desenvolvidos para utilização no tratamento da hiponatremia.Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) foi o primeiro antagonista do receptor AVP a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA para o tratamento da hiponatremia euvolémica. Estudos abertos examinaram a utilização de conivaptano na hiponatremia hipervolémica e descobriram que aumenta a concentração sérica de sódio.o Conivaptano actua especificamente nos receptores V1A e V2, causando um aumento na excreção de água livre sem um aumento significativo na libertação de electrólitos. Clinicamente, o efeito do conivaptano é aumentar a perda de urina e normalizar as concentrações de sódio.num estudo em dupla ocultação, baseado em placebo, 162 doentes hospitalizados com insuficiência cardíaca aguda foram aleatorizados para receber conivaptan 20 mg por bólus intravenoso, seguido de perfusão contínua de 40, 80 ou 120 mg/dia ou placebo durante dois dias.Os parâmetros finais do estudo primário foram a alteração dos sintomas respiratórios, do débito urinário e do peso. Em todos os braços de conivaptano verificou-se um aumento significativo da produção urinária e uma diminuição do peso corporal. A interrupção devido a efeitos adversos ocorreu em cinco doentes no braço com 120 mg/dia, quatro doentes no grupo com 80 mg/dia e um doente em cada um dos outros grupos. A maioria dos efeitos adversos observados deveu-se a reacções no local da perfusão. Em geral, o conivaptano foi considerado bem tolerado e era hemodiamicamente seguro em doentes com insuficiência cardíaca aguda.

conivaptano Oral foi comparado com placebo num ensaio de cinco dias em 74 doentes com hiponatremia hipervolémica ou euvolémica. Verificou–se que o conivaptano é significativamente mais eficaz do que o placebo no aumento da concentração sérica de sódio, tendo sido observada uma relação dose-resposta clara. Não ocorreram acontecimentos adversos graves em nenhum dos grupos; contudo, a obstipação, as dores de cabeça e a hipotensão foram mais frequentes nos braços do conivaptano. Os autores concluíram que o conivaptano oral fornece um método específico para bloquear os receptores AVP e aumentar a excreção urinária sem electrólitos, permitindo que a concentração de sódio aumente a uma velocidade rápida e segura. No entanto, o conivaptano oral também demonstrou causar uma diminuição significativa no metabolismo dos fármacos processados através do citocromo P450 3A4, levando a um aumento na exposição sistémica destes fármacos. Estes resultados interromperam o desenvolvimento da forma oral de conivaptano.Tolvaptan (Otsuka Inc.) é um antagonista do desenvolvimento oral, não-péptido, que bloqueia a ligação AVP aos receptores V2 para induzir a excreção de água sem electrólise.O tolvaptano parece aumentar o fluxo sanguíneo renal, diminuir a doença vascular renal e melhorar a filtração glomerular em doentes com insuficiência cardíaca.Em doentes com insuficiência cardíaca, tolvaptan reduziu o peso corporal e edema em comparação com o placebo, sem efeitos secundários adversos e sem alteração dos níveis séricos de electrólitos.O impacto terapêutico agudo e crónico de um antagonista da vasopressina no ensaio de insuficiência cardíaca congestiva comparou doses diárias de tolvaptan de 30, 60 e 90 mg com placebo até 60 dias.O tratamento com Tolvaptan resultou numa perda líquida de volume não dependente da dose mais elevada do que o placebo e num aumento sustentado dos níveis de sódio em doentes hiponatremicos. Não houve diferença significativa entre os grupos no agravamento da insuficiência cardíaca, embora a análise pós-hoc tenha demonstrado que a mortalidade de 60 dias foi mais baixa em doentes tratados com tolvaptan com disfunção renal ou congestão sistémica grave.

a eficácia do antagonismo da vasopressina no ensaio de insuficiência cardíaca (EVEREST) foi um estudo de grande escala que avaliou o tolvaptan em adição à terapêutica intravenosa padrão em doentes hospitalizados com insuficiência cardíaca aguda descompensada (ADHF) seguida de terapêutica diária com tolvaptan após a descarga.23,24 ensaio randomizado 4,133 pacientes com a New York Heart Association (NYHA) classe 3-4 insuficiência cardíaca e fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <40%, que se havia apresentado com exacerbação aguda de CHF dentro do prazo de 48 horas para tolvaptan ou placebo em cima do padrão de medicamentos. Apesar de não haver diferença significativa entre o tolvaptan e braço placebo com relação à mortalidade por todas as causas ou um composto de morte cardiovascular ou insuficiência cardíaca hospitalização, durante um acompanhamento médio de cerca de 10 meses, os pacientes em tolvaptan grupo perderam significativamente mais peso (uma medida da perda de líquidos). Além disso, o tratamento com tolvaptano foi associado a uma melhoria dos níveis séricos de sódio entre os doentes que apresentavam hiponatremia. Estes dados sugerem que os antagonistas dos receptores AVP podem desempenhar um papel no tratamento de doentes com ADHF e sobrecarga de volume.Tolvaptan foi também estudado em ambulatório em 223 doentes com hiponatremia euvolémica ou hipervolémica.O Tolvaptan foi administrado com 15 mg diários; a dose foi aumentada para 30 mg e finalmente 60 mg se as concentrações séricas de sódio não aumentaram suficientemente. Após os primeiros quatro dias do estudo, o grupo de tolvaptan aumentou as concentrações séricas de sódio em comparação com o grupo placebo, e esta diferença manteve-se ao longo dos 30 dias completos. Na semana após a interrupção do tolvaptan, a hiponatremia voltou a aparecer em todos os doentes. Os efeitos secundários associados ao Tolvaptan incluíram aumento da sede, boca seca e aumento da micção.

Lixivaptan

Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) é um antagonista AVP competitivo, não-peptídeo, que tem como alvo seletivamente o receptor V2. O lixivaptano actua causando uma diminuição na reabsorção renal da água e reduzindo a osmolalidade urinária sem afectar o sódio ou outras concentrações séricas electrolíticas. O efeito do lixivaptan foi examinado em 42 doentes com insuficiência cardíaca ligeira a moderada num ensaio controlado com placebo, aleatorizado, em dupla ocultação.Após privação de fluidos durante a noite, os doentes receberam placebo em monoterapia e em dupla ocultação na linha de base (placebo ou lixivaptano). 10, 30, 75, 150, 250, ou 400 mg) no primeiro dia. Isto foi seguido por uma restrição contínua de fluidos por quatro horas e, em seguida, 20 horas com a ingestão de fluido ad libitum. Neste estudo, os doentes apresentaram um aumento relacionado com a dose do fluxo urinário e da excreção sem soluto. Não se observou qualquer diminuição da função renal ou activação neurohormonal. Estes resultados sugerem um papel para a AVP na retenção de água em doentes com insuficiência cardíaca e demonstram o potencial do lixivaptano para o tratamento da retenção de água. Os resultados também suportam a utilização de lixivaptano na hiponatremia e são comparáveis aos resultados anteriores em doentes com insuficiência cardíaca.

um ensaio de fase III de lixivaptan em 650 doentes hospitalizados por agravamento da insuficiência cardíaca foi iniciado no início de 2008. O tratamento da hiponatremia com base no Lixivaptano no ensaio de avaliação de doentes cardíacos (BALANCE) de classe III/IV da NYHA é um estudo multicêntrico, controlado com placebo, com dupla ocultação que terá lugar na Europa e nos EUA. O principal objectivo do estudo é avaliar a segurança e eficácia do lixivaptano no aumento da concentração sérica de sódio em doentes com insuficiência cardíaca com hiponatremia. Espera-se que os resultados deste estudo confirmem o potencial do lixivaptan para responder às necessidades não satisfeitas dos doentes com insuficiência cardíaca.

outros antagonistas dos receptores da vasopressina investigacional

Satavaptan (sanofi-aventis) é um antagonista dos receptores da vasopressina V2 selectivo, disponível oralmente. O agente está actualmente em desenvolvimento para a hiponatremia dilucional euvolémica e hipervolémica associada a SIADH e ascite em cirrose hepática. Em doentes com SIADH, satavaptan demonstrou uma vantagem significativa sobre o placebo em termos de aumento dos níveis séricos de sódio a partir dos valores basais (79 e 83% de respondedores nos braços com satavaptan versus 13% de respondedores no braço com placebo). Não foram registados acontecimentos adversos graves relacionados com o fármaco.28

resumo

hiponatremia é a anomalia electrolítica mais comum na prática clínica e demonstrou estar presente em um quarto dos doentes admitidos com insuficiência cardíaca. O tratamento da insuficiência cardíaca com hiponatremia tem sido um desafio com as opções terapêuticas actuais. A restrição de fluidos é o tratamento mais comumente utilizado, mas é imprevisível e não foi estudado clinicamente neste contexto. Uma nova classe de medicamentos, antagonistas dos receptores da vasopressina, pode oferecer uma opção de tratamento mais eficaz para doentes com insuficiência cardíaca com hiponatremia. O conivaptano, o tolvaptano e o lixivaptano demonstraram ser receptores alvo da vasopressina da arginina e aumentar a perda de urina sem electrólitos, causando assim um aumento na concentração sérica de sódio. Destes, apenas o conivaptano para injecção está actualmente autorizado para utilização, embora as versões orais de tolvaptan e lixivaptan estejam a ser submetidas a uma avaliação clínica em fase tardia. São necessários outros estudos a longo prazo para avaliar todo o potencial desta classe de fármacos no tratamento da hiponatremia na insuficiência cardíaca.