introdução

dor pós-choque Central (CPSP) é uma perturbação neuropática crónica (≥3 meses) que pode ocorrer após uma lesão ou doença que afecta o sistema somatosensorial central.1 a dor pode ser espontânea, ocorrendo constantemente ou intermitentemente, ou evocada em resposta a estímulos externos.1 pode desenvolver-se imediatamente após um acidente vascular cerebral, ou anos mais tarde.2-5 até à data, o maior estudo prospectivo, que envolveu 15 754 participantes com acidente vascular cerebral isquêmico de 35 países, descobriu que 2.7% dos doentes desenvolveram CPSP 1 ano após o acidente vascular cerebral.6 Uma vez que a definição de caso CPSP é complexa,1 no entanto, a sua prevalência relatada é variável e depende do local da lesão: um estudo, por exemplo, constatou que 25% dos doentes com enfarte do miocárdio do tronco cerebral desenvolveram CPSP no prazo de 6 meses.4 indivíduos com CPSP apresentam frequentemente anomalias sensoriais, incluindo aumento das sensibilidades tácteis e térmicas, que prejudicam a sua qualidade de vida.7-9 os mecanismos subjacentes do CPSP são mal compreendidos, 1 contribuindo para os desafios da sua gestão.existem várias terapêuticas farmacológicas e não farmacológicas disponíveis para doentes com CPSP; poucas revisões sistemáticas resumiram a sua eficácia e segurança.10-12 as revisões disponíveis sofrem de limitações importantes,13 incluindo as seguintes: (1) limitada estratégias para identificar estudos relevantes, incluindo o uso de alguns termos de pesquisa, omitindo grande literatura bancos de dados, e não excluindo estudos da língua inglesa, (2) limitado salvaguardas contra a resultados enganosos, incluindo a incapacidade de realizar a seleção do estudo, o risco de viés de avaliação, e a extração de dados em duplicado, ou (3) foco em tipos específicos de terapias, que é, seja farmacológico ou nonpharmacological. Além disso, nenhuma das revisões avaliou os efeitos do tratamento em pacientes-resultados importantes para além da dor e eventos adversos, resultados quantitativamente sintetizados usando técnicas meta-analíticas, ou usou a classificação de recomendações Avaliação, desenvolvimento e avaliação (grau) abordagem para avaliar a certeza na evidência.14

realizamos uma revisão sistemática que aborda as limitações de revisões anteriores para informar a gestão baseada em evidências do CPSP.

Methods

Standardized Reporting

We followed the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) guidelines for reporting systematic reviews of randomized controlled trials.Registramos nosso protocolo com PROSPERO (número de registro: CRD42014007189).buscamos estudos relevantes, em qualquer idioma, através de pesquisas personalizadas de AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE e PsychINFO, desde o início de cada banco de dados até dezembro de 2013. Um bibliotecário Acadêmico experiente desenvolveu a estratégia de pesquisa para cada banco de dados eletrônico (estratégia de pesquisa para MEDLINE estão disponíveis no Suplemento de dados on-line).

Critérios de Elegibilidade

Elegíveis ensaios (1) inscritos ≥10 pacientes com o CPSP, (2) aleatoriamente atribuído a uma intervenção terapêutica (farmacológica ou nonpharmacological) ou um braço de controle, e (3) coletados dados de resultados ≥14 dias após o tratamento. Se um estudo envolveu uma população clínica mista, seguimos uma abordagem sistemática (figura I No Suplemento de dados on-line-only) para determinar a sua elegibilidade. Em última análise, incluímos tais estudos se eles cumprissem os critérios acima, e se (1) os autores forneceram os resultados separadamente para os participantes com CPSP; ou, na falta disso, (2) pelo menos 80% da amostra de um estudo incluiu participantes com CPSP.

foram excluídos estudos que matriculados <10 pacientes com CPSP por causa da limitação de informações que poderia obter a partir de tais estudos, e foram excluídos de ensaios com <2 semanas de acompanhamento, pacientes com dor crônica terá pouco interesse em de curta ação efeitos do tratamento.16 equipas de revisores trabalharam de forma independente e em duplicado para determinar o estado de elegibilidade de todas as citações identificadas, primeiro através da triagem dos títulos e resumos, depois através da revisão dos textos completos de todos os artigos elegíveis potenciais. Os revisores resolveram quaisquer desacordos por discussão, ou com a ajuda de um juiz. Nós recrutamos revisores proficientes nas línguas relevantes para rever os textos completos de todos os estudos não-Inglês. Nesta fase, medimos o acordo independente do acaso (Φ)—Que tem várias vantagens sobre abordagens tradicionais (eg, κ), incluindo menor vulnerabilidade a distribuições desiguais de resultados-e interpretamos resultados usando critérios estabelecidos.17 we used an online systematic review software application (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Canada; http://systematic-review.net/) to facilitate screening.

extração de dados

revisores usaram um formulário piloto testado e padronizado para extrair informações de cada estudo elegível, incluindo dados demográficos dos participantes, detalhes do tratamento, metodologia do estudo e dados de resultados, conforme guiado pela iniciativa sobre métodos, Medição e avaliação Da Dor em ensaios clínicos (IMMPACT). Especificamente, recolhemos dados de resultados, quando disponíveis, nos seguintes domínios importantes do IMMPACT-recomendado para doentes -: (1) dor, (2) funcionamento físico, (3) funcionamento emocional, (4) avaliação dos participantes da melhoria global e satisfação com o tratamento, (5) sintomas e eventos adversos, (6) disposição dos participantes, (7) funcionamento do papel, (8) funcionamento interpessoal, e (9) sono e fadiga.18,19 revisores resolveram quaisquer desacordos por discussão, ou com a ajuda de um juiz.

Risco de Viés de Avaliação

os Revisores de avaliação do risco de viés para cada elegíveis estudo, utilizando uma versão modificada Cochrane risco de viés instrumento que inclui opções de resposta de definitivamente ou provavelmente sim—atribuído um baixo risco de viés—ou definitivamente ou provavelmente não atribuído um alto risco de viés—uma abordagem que temos validados anteriormente.20 especificamente, avaliamos geração de seqüências aleatórias, ocultação de alocação, cegamento de participantes e pessoal de estudo, e dados de resultados incompletos.quando possível, procedemos a meta-análises utilizando modelos de efeitos aleatórios que são conservadores, na medida em que consideram a variabilidade tanto dentro como entre os estudos. Nós usamos os meios e SDs associados das Pontuações a partir do ponto de tempo de seguimento mais longo em cada estudo para nossas análises conjuntas. Se um estudo apenas relatou uma pontuação mediana e um intervalo interquartil correspondente, assumimos a pontuação média como sendo igual à mediana, e calculamos o SD como sendo igual ao intervalo interquartil dividido por 1, 35.21 Se pesquisadores utilizaram >1 instrumento dentro de uma avaliação para medir o mesmo constructo, optou-se por uma única medida, seguindo a priorização a seguir, em ordem decrescente de importância: (1) mais comumente utilizado instrumento, (2) instrumento com forte evidência de validade, ou (3) instrumento com a maior estimativa precisa de efeito. Nas nossas análises, tratámos dados de ensaios cruzados como se fossem de ensaios paralelos.21

facilitando a interpretação dos resultados

para estudos que forneceram medidas binárias de resultado, calculámos os riscos relativos e os intervalos de confiança associados a 95% (CIs) para informar a eficácia relativa dos tratamentos. Para quaisquer comparações agrupadas que sugiram um efeito de tratamento estatisticamente significativo, planejamos gerar medidas associadas de efeito absoluto, ou seja, diferenças de risco e números necessários para tratar.ao reunir resultados contínuos em que os estudos utilizaram o mesmo instrumento, planeámos calcular a diferença média ponderada, que mantém a unidade de medida original e representa a diferença média entre os grupos. Para ensaios que utilizaram diferentes medidas de resultados contínuos que abordaram a mesma construção, convertemos todos os instrumentos para a medida de resultados mais comumente utilizada entre os estudos, em seguida, os resultados combinados usando a diferença média ponderada.22 Para qualquer pool comparações que sugeriu um estatisticamente significativo o efeito do tratamento, prevista para calcular a proporção de participantes que se beneficiaram, que é, demonstraram melhora maior do que ou igual ao minimamente importante diferença em cada ensaio, em seguida, agregar os resultados em todos os estudos, e gerar medidas de absoluta e relativa efeitos do tratamento. Para estudos que relataram efeitos de terapias na redução da dor, também planejamos usar limiares de ≥20%, ≥30%, e melhoria ≥50% a partir da linha de base para otimizar a interpretação dos efeitos do tratamento.16

Avaliação da Heterogeneidade e Análises de Subgrupo

Para cada pool de análise, examinamos a heterogeneidade utilizando o teste χ2 e o I2 estatística, que representa a percentagem de variabilidade que é por causa das verdadeiras diferenças entre os estudos (heterogeneidade), em vez de erro de amostragem (chance).Gerámos seis hipóteses a priori para explicar a variabilidade entre os estudos.: (1) as intervenções mostrará maiores efeitos em testes que excluídos os participantes no recebimento de benefícios por incapacidade ou envolvidas em um litígio versus ensaios que incluiu tais participantes,24 (2) intervenções irá mostrar efeitos menores entre ensaios com tempos de seguimento mais longos versus ensaios com menor seguimento vezes, (3) as intervenções vão mostrar efeitos menores entre ensaios de inscrição de participantes com comorbidades psiquiátricas versus ensaios que não, (4) as intervenções vão mostrar efeitos menores entre ensaios de inscrição de participantes com mais tempo de duração do CPSP antes da terapia versus ensaios que enroll participants with shorter duration of CPSP, (5) interventions will show larger effects in trials testing them at higher doses versus trials testing them at lower doses, and (6) interventions will show larger effects in trials with greater risk of bias versus trials with lower risk of bias. Nós planejamos realizar esta última análise de subgrupo em uma base de risco de viés componente-a-componente, apenas se houvesse uma variabilidade considerável dentro do risco de viés componente. Planeámos realizar testes de interacção para determinar se o tamanho do efeito dos subgrupos diferia significativamente um do outro.Não realizámos análises de subgrupo se houvesse <3 estudos num determinado subgrupo.

certeza nas estimativas de tratamento

usámos a abordagem de grau para categorizar a certeza nas estimativas de efeito para todos os resultados notificados como elevados, moderados, baixos ou muito baixos.14 usando esta abordagem, ensaios controlados aleatórios começam como alta certeza, mas podem ser classificados para baixo por causa de (1) risco de viés,26 (2) inconsistência,27 (3) indiretness,28 (4) imprecisão,29 e (5) viés de publicação.30 para quaisquer comparações agrupadas que sugiram um efeito de tratamento estatisticamente significativo, nós planejamos usar abordagens recentes para abordar dados de participantes em falta para resultados binários e contínuos.31-33 quando cenários piores plausíveis revertem os efeitos do tratamento, planeámos reduzir o risco de viés. Apresentámos os nossos resultados em perfis de provas.34-36

software analítico

realizamos meta-análises usando revision Manager (RevMan), versão 5.3 (Copenhagen: the Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Nós avaliamos nossa certeza em estimativas de efeito e criamos perfis de evidência de Grau usando GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

resultados

identificámos 5015 registos únicos, dos quais recuperámos 324 em texto completo (Figura 1). Depois de rever os textos completos, considerámos 8 estudos em língua inglesa que matricularam 459 doentes com CPSP elegíveis para a nossa revisão (Tabela 1).37-44 houve um acordo quase perfeito (Φ = 0,82) entre os revisores na fase de revisão de texto completo. Todos os ensaios avaliaram os efeitos do tratamento na dor e nenhum relatou efeitos sobre o funcionamento físico, o funcionamento do papel ou o funcionamento interpessoal (Figura 2). O seguimento mais longo entre os estudos elegíveis variou entre 2 e 12 semanas. Nenhum estudo relatou o número de participantes que recebiam benefícios de deficiência ou estavam envolvidos em litígios durante o período de estudo. Um estudo não revelou diferenças no número de participantes (nos grupos de pregabalina e placebo) que apresentavam co-morbilidades psiquiátricas, especificamente depressão e insónia.41Figure 3 retrata o risco de avaliação de viés.

Efeitos da Farmacoterapia dos Pacientes-Resultados Importantes

Anticonvulsivo

Muito baixo certeza de provas a partir de 4 ensaios (Tabela 2), que matriculados um total de 307 participantes,37,pp. 40-42 mostrou que, quando comparado com placebo, anticonvulsivantes não reduzir significativamente a intensidade da dor (diferença média ponderada em 11 passo escala, -0.75; 95% CI, -1.71 a 0,21; I2=69%; Figura 4A), ou aumento de eventos adversos (risco relativo,de 1,61; IC 95%, 0.90–2.88; I2=80%; Figura 4B). Devido ao pequeno número de Estudos em cada meta-análise, e de acordo com nossos critérios a priori, não realizamos nossas análises pré-específicas de subgrupos para explicar inconsistência nos resultados.

evidência de baixa certeza de 3 estudos avaliou os efeitos dos anticonvulsivantes sobre o funcionamento emocional, mais comumente no contexto de gestão da depressão.A variabilidade na apresentação dos dados impediu a agregação estatística. Baixo certeza de provas a partir de 1 estudo descobriu que a pregabalina (versus placebo) não afetam paciente relatou melhora global, mas fez melhorar o sono (diferença entre meios menos rigorosos, -4.2; 95% CI, -8.4 a 0,0; P=0.049; Tabela 2).

Antidepressivos Tricíclicos

Baixo certeza de evidência (Tabela I nos on-line de Dados Complementar) a partir de 1 de julgamento, de 15 de participantes relataram que, quando comparado com placebo, o amitriptyline reduziu significativamente a intensidade da dor durante a última (quarta) semana de tratamento, embora a nossa reanálise dos dados não foi possível localizar um efeito significativo.37 Os autores também relataram que a amitriptilina não afecta os sintomas depressivos, e foi associado significativamente mais eventos adversos do que o placebo (risco relativo, 2.00; 95% CI, 1.15–3.49).os antagonistas opióides

evidência de baixa certeza (Tabela II No Suplemento de dados apenas online) de 1 ensaio com 20 participantes relataram que a naloxona não teve efeito na dor quando comparada com o placebo.38

Efeitos de Nonpharmacotherapy no Paciente-Resultados Importantes

Repetitivos Estimulação Magnética Transcraniana

Baixo certeza de evidência (Tabela III nos on-line de Dados Complementar) a partir de 1º de avaliação (n=52) de estimulação magnética transcraniana repetitiva versus sham estimulação encontrada nenhuma diferença significativa de eventos adversos, sintomas depressivos, ou o paciente relatou melhora global.43

Acupunctura

evidência de baixa certeza (tabela IV No Suplemento de dados apenas online) de 1 estudo (n=20) relatou um efeito significativo da apipunctura sobre a acupunctura salina para a redução da dor (mediana da pontuação de 100 pontos na escala visual analógica: 36,50 versus 11,50; P=0, 009).Evidências de muito pouca certeza (tabela V no Suplemento de dados on-line-only) de outro estudo (n=60) não encontraram nenhum efeito significativo da eletroacupuntura versus carbamazepina em uma medida composta de dor, disfunção e sensibilidade articular.39

discussão

a nossa análise sistemática encontrou evidências de pouca ou muito baixa certeza sugerindo que os anticonvulsivantes, antidepressivos tricíclicos, antagonistas opióides e electroacupuntura não têm efeito na redução da dor associada à CPSP. Evidências de pouca certeza sugerem que a apipunctura pode reduzir a dor, os anticonvulsivantes podem melhorar o sono, a estimulação magnética transcraniana repetitiva não tem efeito nos sintomas depressivos ou na melhoria global relatada pelo doente, e os antidepressivos tricíclicos não melhoram os sintomas depressivos e produzem significativamente mais efeitos secundários.

dosagens e limitações

a nossa revisão tem várias dosagens. Primeiro, revisamos todas as terapias não-farmacológicas e não-farmacológicas para a gestão de pacientes com CPSP. Em segundo lugar, exploramos uma gama mais ampla de bases de dados de literatura do que as revisões anteriores, e buscamos estudos elegíveis em todas as línguas. Em terceiro lugar, equipes de revisores, que trabalharam de forma independente e em duplicado, tomaram todas as decisões subjetivas, incluindo seleção de estudo, risco de avaliação de viés e extração de dados. Em quarto lugar, seguimos uma abordagem sistemática, que incluiu trabalhar com médicos especialistas e contatar autores de estudos, para avaliar a elegibilidade de estudos que envolveram populações clínicas mistas. Em quinto lugar, recolhemos todos os resultados importantes dos doentes em domínios essenciais de resultados recomendados pelo IMMPACT. Finalmente, usamos a abordagem de grau para avaliar a nossa certeza nas provas, e apresentamos as nossas descobertas com perfis de prova de grau. As nossas conclusões, no entanto, são limitadas pelas deficiências dos estudos primários que foram elegíveis para a nossa revisão. Isso levou a nossa classificação de baixa ou muito baixa certeza para todos os efeitos do tratamento.as nossas conclusões são inconsistentes com as directrizes da prática clínica de 3 grandes grupos profissionais—a Associação Internacional para o estudo da dor neuropática grupo de Interesse Especial, A Federação Europeia das Sociedades neurológicas e a sociedade Canadiana da dor—todos os quais recomendam antidepressivos tricíclicos como terapia de primeira linha para a gestão de doentes com CPSP.45-47 estas recomendações devem-se a 1 ensaio de 15 participantes que concluiu que a amitriptilina reduziu significativamente a intensidade da dor versus placebo após 4 semanas de tratamento.37 acompanhamento da pontuação da 10-etapa de escala para a dor, no entanto, foram muito semelhantes para amitriptyline (média 4.2; SD, 1.6) e placebo (média, 5.3; SD 2.0), e o nosso reanálise dos dados encontrado nenhum efeito significativo (P=0.11).a Federação Europeia das Sociedades neurológicas e a sociedade Canadiana da dor também recomendam anticonvulsivantes como tratamento farmacológico de primeira linha para a CPSP.;45,46 a nossa revisão não encontrou provas de que reduzam a dor. No entanto, a Federação Europeia das Sociedades neurológicas formulou as suas recomendações sobre o sucesso dos anticonvulsivantes em doentes com outras condições crónicas de dor neuropática. Isto pressupõe que as respostas ao tratamento são consistentes em todas as condições crónicas de dor neuropática. Uma revisão sistemática recente fornece algum apoio para esta suposição,48 e estamos validando ainda mais esta hipótese em uma meta-análise em rede contínua de todas as terapias para todas as condições crônicas de dor neuropática.49

face a apenas provas de pouca ou, na maioria dos casos, muito baixa certeza, com provas iniciais que fornecem um mínimo ou nenhum apoio para benefício, a gestão do CPSP continua a ser extremamente desafiadora. Os investigadores devem montar grandes ensaios multicêntricos e aleatórios utilizando instrumentos padronizados com propriedades de medição conhecidas e satisfatórias para avaliar resultados importantes para o paciente, incluindo a função. Tais ensaios devem incluir uma observação mais longa, e devem implementar estratégias para reduzir o risco de viés, incluindo gerar a sequência de aleatorização, ocultar alocação de tratamento, e implementar estratégias para minimizar a perda para acompanhamento. Tendo em conta os resultados obtidos até à data, esses ensaios devem avaliar as opções terapêuticas existentes e inovadoras.

Agradecimentos

agradecemos a Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa, e Juan carlo Ciampi para a revisão de inglês e de estudos de Samantha Craigie pela sua ajuda com a coordenação de um estudo de pesquisa.

notas