palavra-chave

a psoríase, artrite psoriática; bimekizumab; bispecific agente

Introdução

a Psoríase é uma inflamação crônica da pele desordem que, em pelo menos 20% dos casos poderiam ser associados com a artrite (PsA) . A inflamação da pele e das articulações é impulsionada por uma grande variedade de vias, embora várias linhas de evidência apoiassem o modelo patogênico centrado no eixo interleucina (IL)-23/IL-17A . Além do eixo IL-23/IL-17 desempenhando um papel fundamental na patogênese da psoríase, outras citocinas com atividade pró-inflamatória e/ou proliferativa contribuem para o desenvolvimento do fenótipo psoriático . Entre eles, a IL-17F, que mostra uma homologia estrutural superior a 50% e uma função biológica sobreposta à IL-17A, resulta 30 vezes menos biologicamente ativa do que a IL-17A . Ambos IL-17A e IL-17F são cada vez mais expressos em pele lesional psoriática e sinovium inflamado do PsA . Da mesma forma, a IL-17A, a IL-17F pode cooperar com o TNF na indução da produção de citoquinas pró-inflamatórias chave, e assim, amplificar a inflamação dos tecidos . O duplo bloqueio da IL-17A e IL-17F induz uma supressão mais potente dos sinais inflamatórios, em comparação com a inibição selectiva IL-17A ou IL-17F, reduzindo em maior extensão a expressão de genes ligados à inflamação e citoquinas, bem como a migração das células imunitárias relevantes para a doença . Estes dados forneceu a fundamentação lógica para o desenvolvimento de um bispecific humanizado monoclonal IgG1 anticorpo, chamado bimekizumab, que pode, simultaneamente, neutralizar a IL-17 e IL-17F.

estudos Clínicos testando bimekizumab para o tratamento da psoríase: A primeira-em-humanos, placebo-controlados, dose única crescente de estudo aleatório 13 indivíduos ao placebo e à escalada de doses de bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg, e resolução de 640 mg), mostraram promissores resultados clínicos . Todos os indivíduos que receberam uma dose única de bimekizumab na linha de base foram seguidos durante 20 semanas. A resposta clínica foi detectada com doses mais elevadas de bimekizumab (160 mg, 480 mg e 460 mg), na semana 2, atingindo a melhoria máxima entre a semana 4 e a semana 6 que foi mantida durante 16-20 semanas. Em doentes tratados com 480 mg e 460 mg de injecção de bimekizumab, a redução da gravidade da doença estimada como uma melhoria de pelo menos 90% da pontuação basal da área de gravidade do Índice de psoríase (Pasi) (resposta PASI 90), foi alcançada por 83% dos doentes da semana 6-12, e em 90% na semana 12. Globalmente, 78 acontecimentos adversos que ocorreram em todos os 39 participantes (incluindo doentes tratados com placebo e bimekizumab) foram classificados como ligeiros ou moderados, excepto um. O acontecimento adverso grave não foi classificado como relacionado com o tratamento: foi observado num doente tratado com bimekizumab de 40 mg e consistiu em vómitos que requereram hospitalização. Subsequentemente, um estudo multicêntrico, aleatorizado, com dupla ocultação, controlado com placebo, de grupo paralelo, de dose variável, de fase IIb (named be ABLE trial), testou o bimekizumab vs. placebo em doentes adultos com psoríase crónica em placas, moderada a grave . O estudo incluiu um período de tratamento de 12 semanas seguido de uma fase de extensão para doentes elegíveis onde, como os indivíduos que não se inscreveram no estudo de extensão, foi realizada uma visita de acompanhamento de segurança 20 semanas após a última dose de medicação do estudo . O estudo be ABLE incluiu 250 doentes com psoríase em placas crónica com uma área de superfície corporal afectada de, pelo menos, 10% e PASI de, pelo menos, 12. Os doentes foram aleatorizados 1:1:1:1:1:1 para receber bimekizumab subcutâneo de 4 em 4 semanas com doses de 64 mg, 160 mg, 160 mg com uma dose de carga de 320 mg, 320 mg, 480 mg ou placebo, por via subcutânea . O objectivo primário deste estudo foi a obtenção da resposta PASI90 na semana 12. A redução de pelo menos 2 categorias ou a realização de limpar ou quase limpo condição da pele, como definido pelo Investigador Avaliação Global (IGA), na semana de 8 e 12 semanas, PASI90 resposta na semana 8, PASI75 resposta na semana 12, e PASI100 resposta na semana 12, representado secundário de pontos de extremidade . Setenta e nove por cento e 60% dos doentes obtiveram respostas PASI90 e PASI100 na semana 12, respectivamente. Magnitude e rapidez de resposta clínica foi impressionante como demonstrado pelo elevado número de PASI90 respondentes na semana 8 (até 86%), PASI75 (até 93%) e PASI100 (até 60%) na semana 12 . A eficácia clínica foi significativamente superior em comparação com o placebo em termos de redução de PASI e IGA . O conjunto de dados de segurança mostrou acontecimentos adversos emergentes com o tratamento (Teceas) em 61% dos doentes tratados com bimekizumab vs. 36% dos doentes tratados com placebo. A mais comumente relatado TEAEs (>5% dos pacientes em qualquer grupo) na semana 12 foram representados por nasofaringite, do trato respiratório superior, infecções, artralgia, γ-glutamyltransferase aumentar, infecção do trato respiratório, neutropenia, rinite, amigdalite, hipertensão, candidíase oral, dor de cabeça, leucopenia, e vômitos . Foram notificadas infecções fúngicas incluindo candidíase oral, infecção fúngica oral, infecção micótica vulvovaginal e pedis de tinea em 9 (4.3%) doentes tratados com bimekizumab e podem ser esperados devido ao papel protector de ambas as citoquinas IL-17 contra infecções fúngicas. AEs levou à interrupção do tratamento em 4, 8% dos doentes tratados com bimekizumab e em 2, 4% do grupo placebo .

estudos Clínicos testando bimekizumab para o tratamento da artrite psoriática: Uma fase Ib, duplo-cego, placebo-controlado, a prova-de-conceito ensaio randomizado PsA pacientes para bimekizumab (n=39) ou placebo (n=14) por 20 semanas . Foram testados diferentes regimes posológicos de bimekizumab concomitantemente com a utilização de medicamentos anti-inflamatórios e anti-reumáticos, ácido fólico, analgésicos e DMARDs. A gravidade da doença foi avaliada pela classificação do American College of Rheumatology (ACR). Os doentes que receberam bimekizumab apresentaram uma melhoria maior nas articulações, obtendo taxas mais elevadas de ACR20 (pelo menos 20% de melhoria da pontuação inicial ACR), ACR50 e ACR70, comparativamente com o placebo . O objectivo primário de eficácia (ACR20 na semana 8) foi obtido em 80% dos doentes, ACR50 em 40% e ACR70 em 23% (ACR70) . As taxas de resposta ACR50 e ACR70 foram observadas com maior frequência na semana 12 e na semana 16, em 57% e 37% dos doentes, respectivamente . Notavelmente, a resposta clínica foi evidente logo na segunda semana.em doentes com envolvimento cutâneo ≥3% da superfície corporal, as taxas de Resposta da semana 8 para o PASI75 e PASI100 foram 100% e 87%, respectivamente . Não foram detectados sinais de segurança inesperados, com a maioria dos Teea classificados como ligeiros ou moderados, enquanto os AEs graves não estavam relacionados com o fármaco em estudo . Mais recentemente realizadas, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em grupos paralelos, dose-passando de fase IIb (SER ATIVO) estudo de inscrição de 206 pacientes com PsA atribuído a bimekizumab ou placebo durante 12 semanas de tratamento duplo-cego período, seguido pelo re-randomização para os diferentes dose-cego bimekizumab grupos de tratamento durante 36 semanas . A duração total do tratamento foi de 48 semanas. A resposta ACR50 (objectivo primário) foi obtida em até 46% dos doentes tratados com bimekizumab, comparativamente a 7% dos doentes tratados com placebo, na semana 12 . Estes resultados foram alcançados numa população mista de doentes constituída por doentes sem terapêutica biológica prévia e expostos à biologia .

Bimekizumab doentes tratados com envolvimento da pele ≥3% de área de superfície corporal, em até 60% dos casos experimentou uma pele completa de liberação (PASI100), enquanto que, para 65% tinham PASI90 (resposta secundária de ponto de extremidade) vs. 7% do grupo placebo, em 12 semanas .

conclusão

outros agentes biológicos bispecíficos foram desenvolvidos para o tratamento da psoríase e estão agora a ser testados em ensaios clínicos . No entanto, o bimekizumab é o primeiro agente biológico bispecífico que entra no programa de fase III. Estes dados preliminares demonstraram, de forma notável, uma eficácia elevada e rápida do bimekizumab na remoção da pele e na melhoria da inflamação das articulações. Seria interessante dispor de dados confirmativos dos 5 ensaios que constituem o actual programa de fase III, em particular dos estudos cabeça-a-cabeça que compararam o bimekizumab com ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) ou secukinumab (NCT03536884) .

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4. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
5. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
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7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
8. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3