słowa kluczowe

łuszczyca; łuszczycowe zapalenie stawów; bimekizumab; środek bispecyficzny

wprowadzenie

łuszczyca jest przewlekłym zapalnym zaburzeniem skóry, które w co najmniej 20% przypadków może być związane z zapaleniem stawów (PsA) . Zapalenie skóry i stawów jest napędzane przez szeroki wachlarz ścieżek, chociaż wiele linii dowodów wspierało model patogenny skoncentrowany na osi interleukiny (IL)-23/IL-17A . Oprócz osi IL-23 / IL-17 odgrywającej kluczową rolę w patogenezie łuszczycy, inne cytokiny o działaniu prozapalnym i (lub) proliferacyjnym przyczyniają się do rozwoju fenotypu łuszczycowego . Wśród nich IL-17F, wykazująca ponad 50% homologii strukturalnej i pokrywająca się funkcja biologiczna z IL-17A, powoduje 30-krotnie mniej aktywną biologicznie niż IL-17A . Zarówno IL-17A, jak i IL-17F ulegają coraz większej ekspresji w łuszczycowym uszkodzeniu skóry i stanie zapalnym błony maziowej z PsA . Podobnie jak IL-17A, IL-17F może współpracować z TNF w indukowaniu produkcji kluczowych cytokin prozapalnych, a tym samym wzmacnianiu stanu zapalnego tkanek . Podwójna blokada IL-17A i IL-17F indukuje silniejsze tłumienie sygnałów zapalnych w porównaniu z selektywnym hamowaniem IL-17A lub IL-17F, zmniejszając ekspresję genów i cytokin związanych z zapaleniem, a także migrację komórek odpornościowych związaną z chorobą w większym stopniu . Dane te dostarczyły podstaw do opracowania bispecyficznego humanizowanego monoklonalnego przeciwciała IgG1, o nazwie bimekizumab, które może jednocześnie neutralizować zarówno IL-17A, jak i IL-17F.

badania kliniczne testujące bimekizumab w leczeniu łuszczycy: pierwsze u ludzi, kontrolowane placebo badanie z pojedynczą dawką, zwiększające randomizację 13 osób do placebo i zwiększające dawki bimekizumabu (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg i 640 mg), wykazały obiecujące wyniki kliniczne . Wszyscy pacjenci otrzymujący pojedynczą dawkę bimekizumabu na początku badania byli obserwowani przez 20 tygodni. Stwierdzono odpowiedź kliniczną po podaniu większych dawek bimekizumabu (160 mg, 480 mg i 460 mg) w 2.tygodniu, osiągając maksymalną poprawę między 4. A 6. tygodniem, która utrzymywała się przez 16-20 tygodni. U pacjentów leczonych bimekizumabem w dawce 480 mg i bimekizumabem w dawce 460 mg, zmniejszenie ciężkości choroby oszacowane jako co najmniej 90% poprawę wyjściowego wskaźnika nasilenia łuszczycy (PASI) (odpowiedź PASI 90) uzyskano u 83% pacjentów w tygodniu 6-12 i u 90% w tygodniu 12. Ogółem 78 zdarzeń niepożądanych występujących u wszystkich 39 uczestników (w tym pacjentów otrzymujących placebo i bimekizumab) sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego. Ciężkie zdarzenie niepożądane nie zostało sklasyfikowane jako związane z leczeniem: obserwowano je u jednego pacjenta leczonego bimekizumabem w dawce 40 mg i polegały na wymiotach, które wymagały hospitalizacji. Następnie w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, w grupach równoległych, w zakresie dawek, badaniu fazy IIb (nazwanym be ABLE trial) testowano bimekizumab w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą). Badanie obejmowało 12-tygodniowy okres leczenia poprzedzony fazą przedłużoną dla kwalifikujących się pacjentów, gdzie jako osoby, które nie włączyły się do badania przedłużonego, przeprowadzono wizytę kontrolną dotyczącą bezpieczeństwa 20 tygodni po ostatniej dawce badanego leku . Badanie BE ABLE obejmowało 250 pacjentów z przewlekłą łuszczycą zwykłą (plackowatą) o powierzchni ciała dotkniętej chorobą co najmniej 10% i PASI co najmniej 12. Pacjenci byli randomizowani 1:1:1:1:1:1 do podawania podskórnego bimekizumabu co 4 tygodnie w dawkach 64 mg, 160 mg, 160 mg z dawką nasycającą 320 mg, 320 mg, 480 mg lub placebo, podskórnie . Pierwszorzędowym punktem końcowym tego badania było osiągnięcie odpowiedzi PASI90 w 12. tygodniu. Drugorzędowymi punktami końcowymi były zmniejszenie co najmniej dwóch kategorii lub osiągnięcie jasnego lub prawie jasnego stanu skóry zgodnie z globalną oceną badacza (Iga) w 8 .tygodniu i w 12. tygodniu, odpowiedź PASI90 w 8. tygodniu, odpowiedź PASI75 w 12. tygodniu i odpowiedź PASI100 w 12. tygodniu. Odpowiednio 79% i 60% pacjentów uzyskało odpowiedź PASI90 i PASI100 w 12. tygodniu. Wielkość i szybkość odpowiedzi klinicznej były imponujące, co pokazała duża liczba pacjentów z odpowiedzią PASI90 w 8. tygodniu (do 86%), PASI75 (do 93%) i PASI100 (do 60%) W 12 .tygodniu. Skuteczność kliniczna była istotnie wyższa w porównaniu z placebo pod względem redukcji PASI i IGA . Zestaw danych dotyczących bezpieczeństwa wykazał zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (teea) u 61% pacjentów leczonych bimekizumabem w porównaniu do 36% pacjentów otrzymujących placebo. Najczęściej zgłaszanymi Teees (>5% pacjentów w dowolnej grupie) w 12 .tygodniu było zapalenie nosogardzieli, zakażenia górnych dróg oddechowych, bóle stawów, zwiększenie aktywności γ-glutamylotransferazy, zakażenie dróg oddechowych, neutropenia, nieżyt nosa, zapalenie migdałków, nadciśnienie tętnicze, kandydoza jamy ustnej, ból głowy, leukopenia i wymioty. Zakażenia grzybicze, w tym kandydoza jamy ustnej, zakażenia grzybicze jamy ustnej, zakażenia grzybicze sromu i pochwy oraz grzybica grzybicza, zgłaszano u 9 (4.3%) pacjentów leczonych bimekizumabem i można się ich spodziewać ze względu na ochronną rolę obu cytokin IL-17 przed zakażeniami grzybiczymi. AEs doprowadził do przerwania leczenia u 4,8% pacjentów leczonych bimekizumabem i u 2,4% pacjentów w grupie placebo .

badania kliniczne testujące bimekizumab w leczeniu łuszczycowego zapalenia stawów: Faza IB, podwójnie zaślepiona, kontrolowana placebo, badanie proof-of-concept randomizowane pacjentów z PsA do bimekizumabu (n=39) lub placebo (N=14) przez 20 tygodni . Różne schematy dawkowania bimekizumabu badano jednocześnie z zastosowaniem produktów przeciwzapalnych i przeciwreumatycznych, kwasu foliowego, leków przeciwbólowych i DMARD. Stopień zaawansowania choroby oceniano na podstawie oceny American College of Rheumatology (ACR). Pacjenci otrzymujący bimekizumab wykazywali większą poprawę w stawach, uzyskując wyższe wskaźniki odpowiedzi ACR20 (co najmniej 20% poprawa wyjściowej skali ACR), ACR50 i ACR70 w porównaniu z placebo . Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (ACR20 w 8. tygodniu) uzyskano u 80% pacjentów, ACR50 u 40%, A ACR70 U 23% (ACR70) . Odpowiedzi na leczenie ACR50 i ACR70 obserwowano częściej w 12. i 16. tygodniu, odpowiednio u 57% i 37% pacjentów . W szczególności, odpowiedź kliniczna była widoczna już w 2. tygodniu.

u pacjentów z zajęciem skóry ≥3% powierzchni ciała, odsetek odpowiedzi w 8 .tygodniu dla PASI75 i PASI100 wynosił odpowiednio 100% I 87%. Nie wykryto nieoczekiwanych sygnałów bezpieczeństwa, przy czym większość herbat sklasyfikowano jako łagodne lub umiarkowane, podczas gdy poważne AEs nie były związane z badanym lekiem . Niedawno przeprowadzone wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległe badanie fazy IIb (BE ACTIVE), obejmujące dawki, obejmujące 206 pacjentów z PsA przypisanym do bimekizumabu lub placebo podczas 12-tygodniowego okresu leczenia z podwójnie ślepą próbą, a następnie ponowne randomizowanie do różnych grup leczonych bimekizumabem z ślepą próbą przez 36 tygodni . Całkowity czas leczenia wynosił 48 tygodni. Odpowiedź na ACR50 (pierwszorzędowy punkt końcowy) uzyskano u maksymalnie 46% pacjentów leczonych bimekizumabem w porównaniu do 7% pacjentów otrzymujących placebo w 12 .tygodniu. Wyniki te uzyskano w mieszanej populacji pacjentów, składającej się zarówno z pacjentów wcześniej nieleczonych biologicznie, jak i poddanych ekspozycji biologicznej .

u pacjentów leczonych Bimekizumabem z zajęciem skóry ≥3% powierzchni ciała, w maksymalnie 60% przypadków wystąpił całkowity klirens skóry (PASI100), podczas gdy u 65% pacjentów wystąpiła odpowiedź PASI90 (drugorzędowy punkt końcowy) w porównaniu z 7% w grupie placebo, w 12 .tygodniu.

wnioski

Inne bispecyficzne środki biologiczne zostały opracowane do leczenia łuszczycy i są obecnie testowane w badaniach klinicznych . Niemniej jednak bimekizumab jest pierwszym bispecyficznym środkiem biologicznym wchodzącym do Programu III fazy. Te wstępne dane wyraźnie wykazały zwiększoną i szybką skuteczność bimekizumabu w oczyszczaniu skóry i poprawie stanu zapalnego stawów. Interesujące byłoby posiadanie potwierdzających danych z 5 badań stanowiących obecny program III fazy, w szczególności z badań bezpośrednich porównujących bimekizumab z ustekinumabem (NCT03370133), adalimumabem (NCT03412747) lub secukinumabem (NCT03536884).

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) : epidemiologia, cechy kliniczne, przebieg i wyniki. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi a, Romanelli P, Volpe e, Borsellino G, Romanelli M (2018) skanowanie Immunopatogenezy łuszczycy. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) cytokiny z rodziny Interleukin 17: mechanizmy sygnalizacyjne, działania biologiczne i implikacje terapeutyczne. Cold Spring Harb Perspect Biol 10: a028522.
4. Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP, et al. (2008) sygnały heterodimerycznej cytokiny ludzkiej IL-17F/IL-17a przez kompleks receptorów IL-17RA/IL-17RC. J Immunol 181: 2799-2805.
5. Maroof a, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths m, et al. (2017) Podwójne hamowanie IL-17A i IL-17F bimekizumabem dostarcza dowodów na udział IL-17F w odpowiedzi zapalnej skóry za pośrednictwem układu immunologicznego. J Invest Dermatol 137: S120.
6. Maroof a, Baeten D, Archer S, Griffiths M, Shaw S (2017) IL-17F przyczynia się do przewlekłego zapalenia błony maziowej u ludzi: dowody przedkliniczne z podwójnym hamowaniem IL-17A i IL-17F z bimekizumabem w łuszczycowym zapaleniu stawów. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
7. Maroof a, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) bimekizumab podwójne hamowanie IL-17A i IL-17F dostarcza dowodów na udział IL-17F w przewlekłym zapaleniu w komórkach związanych z chorobą. Ann Rheum Dis 76 : 213.
8. van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, et al. (2014) heterogeniczny wzór ekspresji interleukiny 17A (IL-17A), IL-17F i ich receptorów w mazi stawowej reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów i choroby zwyrodnieniowej stawów: możliwe Wyjaśnienie braku odpowiedzi na terapię anty-IL-17? Arthritis Res Ther 16: 426.
9. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Price G, et al. (2017) Pierwsze randomizowane badanie bimekizumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego i selektywnego podwójnego inhibitora IL-17A i IL-17F, w łagodnej łuszczycy. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
10. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) Podwójna neutralizacja interleukiny 17A i interleukiny 17F z bimekizumabem u pacjentów z łuszczycą: wyniki 12-tygodniowego randomizowanego, podwójnie zaślepionego, kontrolowanego placebo badania fazy 2B. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
11. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
12. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
13. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
14. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.