hiponatremia jest najczęstszą nieprawidłowością elektrolityczną w praktyce klinicznej i występuje u 15-30% osób dorosłych.1,2 jest to szczególnie powszechne w niewydolności serca: zorganizowany Program inicjowania leczenia ratującego życie u pacjentów hospitalizowanych z powodu niewydolności serca (OPTIMIZE-HF) rejestr wykazał, że 25,3% z 47 647 pacjentów z niewydolnością serca miało hiponatremię podczas przyjęcia.3 w tym rejestrze pacjenci z hiponatremią wykazywali zwiększoną śmiertelność w szpitalu i po wypisie oraz dłuższą medianę pobytu w szpitalu w porównaniu z pacjentami z wyższym stężeniem sodu. W niewielu badaniach oceniano leczenie hiponatremii w niewydolności serca. Obecnie nie ma wytycznych dotyczących właściwego sposobu radzenia sobie z niskim stężeniem sodu w surowicy u pacjentów z niewydolnością serca; Leczenie zazwyczaj polega na ograniczeniu płynów, co nie zostało zbadane klinicznie w tym zakresie. Antagoniści receptora wazopresyny, którzy selektywnie zwiększają wydalanie wody wolnej od substancji rozpuszczonej przez nerki, wykazują skuteczność w leczeniu hiponatremii w niewydolności serca. W artykule omówione zostaną obecne i przyszłe metody leczenia hiponatremii w niewydolności serca.
Klasyfikacja hiponatremii
definicja hiponatremii to stężenie sodu w surowicy < 135mmol / l. Hiponatremia może być spowodowana nadmierną utratą sodu, znaną jako hiponatremia depresyjna, lub nadmiernym zatrzymywaniem wody, zwaną hiponatremią rozcieńczającą.4,5 depresyjna hiponatremia jest spowodowana pewnymi zaburzeniami lub lekami, które powodują zmniejszenie płynu zewnątrzkomórkowego, co prowadzi do nadmiernej utraty soli nerkowych. Rozcieńczona hiponatremia ma dwie podstawowe klasyfikacje: normalną objętość zewnątrzkomórkową (euvolemic) lub podwyższoną objętość zewnątrzkomórkową (hypervolemic). Hiponatremia euvolemiczna jest zdefiniowana przez osmolarność w surowicy <270mosm/l i osmolarność w moczu 100mosm/l. najczęściej jest to zespół niewłaściwego hormonu antydiuretycznego (SIADH) i jest związany ze zwiększonym uwalnianiem wazopresyny argininy (AVP). Hiponatremia hiperwolemiczna jest na ogół wynikiem przeciążenia płynów związanego ze zwiększonym wydzielaniem AVP, zaawansowaną marskością wątroby, chorobą nerek lub zastoinową niewydolnością serca.W takich przypadkach całkowity sód w organizmie jest podwyższony, ale całkowita woda w organizmie jest nieproporcjonalnie zwiększona, powodując hiponatremię i obrzęk. Ciężka hiponatremia może prowadzić do ruchu wody z dala od mózgu, powodując obrzęk mózgu i, ewentualnie, krwotok wewnątrzczaszkowy.
hiponatremia u pacjentów z niewydolnością serca
u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca często występują objawy przedmiotowe i podmiotowe zwiększonego wydzielania AVP, a zarówno u pacjentów z niewydolnością serca, jak i z hiponatremią występuje podwyższony poziom krążących neurohormonów—takich jak angiotensyna II, renina, katecholaminy i wazopresyna—w porównaniu z pacjentami z prawidłowym stężeniem sodu.6-8 uwalnianie AVP powoduje głównie zatrzymanie wody w przewodzie zbiorczym nerki.Jednakże teoretycznie zwiększenie wydzielania AVP może przyczynić się do niewydolności serca poprzez nasilenie skurczowego i rozkurczowego stresu ściany oraz poprzez bezpośrednią stymulację przerostu mięśnia sercowego. Zastoinowa niewydolność serca powoduje zmniejszenie pojemności minutowej serca i objętości krwi krążącej, co z kolei wyzwala odpowiedź kompensacyjną mającą na celu zachowanie ciśnienia krwi. Pobudza to organizm do zatrzymywania zarówno wody, jak i sodu.11,12 ponadto w zastoinowej niewydolności serca zwiększa się pobudzenie współczulne, co powoduje zwężenie naczyń nerkowych.Grupa najbardziej narażona na hiponatremię w niewydolności serca to Geriatria kobiet z małą masą ciała.
istnieją dowody na to, że pacjenci z niewydolnością serca są bardziej wrażliwi na małe stężenie sodu w surowicy niż w populacji ogólnej. W jednym badaniu stwierdzono istotny związek między śmiertelnością w szpitalu u pacjentów z niewydolnością serca a stężeniem sodu wynoszącym 135-138mmol/L3,podczas gdy w innym badaniu stwierdzono, że średnie stężenie sodu w surowicy wynoszące 138mmol / L lub mniej było czynnikiem predykcyjnym śmiertelności z powodu niewydolności pompy u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca.Z tego względu zasugerowano, aby definicja hiponatremii u pacjentów z niewydolnością serca została zmieniona na stężenie sodu w surowicy 138mmol/L lub niższe.
wartość prognostyczną hiponatremii w odniesieniu do śmiertelności u pacjentów z niewydolnością serca badano w badaniu oceniającym zastoinową niewydolność serca i skuteczność cewnikowania tętnicy płucnej (ESCAPE).U około jednej czwartej pacjentów stwierdzono hiponatremię hiperwolemiczną podczas przyjmowania.Badanie ESCAPE kontynuowano przez 180 dni i stwierdzono, że utrzymująca się hiponatremia jest niezależnym predyktorem śmiertelności, hospitalizacji z niewydolnością serca i zgonów. Utrzymująca się hiponatremia wiązała się również z większą częstością ponownej hospitalizacji niewydolności serca i złożonym zgonem. Dlatego u pacjentów z utrzymującą się hiponatremią istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami z prawidłowym stężeniem sodu, pomimo podobnej poprawy klinicznej. Hiponatremia może być również czynnikiem sprawczym niewydolności serca, chociaż kliniczny lub patofizjologiczny wpływ na miocyty serca pozostaje niejasny. Określenie hiponatremii jako markera lub czynnika chorobotwórczego niewydolności serca będzie miało znaczący wpływ na implikacje terapeutyczne i dlatego wymaga przyszłych badań.
leczenie hiponatremii w niewydolności serca
konwencjonalne leczenie
konwencjonalne terapie hiponatremii obejmują podawanie hipertonicznego 3% soli fizjologicznej, demeklocykliny, litu i mocznika. Najskuteczniejszym sposobem leczenia niewydolności serca jest skojarzenie inhibitorów konwertazy angiotensyny, antagonistów receptorów adrenergicznych i diuretyków pętlowych. Do tej pory nie ma szczegółowych wytycznych dotyczących leczenia hiponatremii w zastoinowej niewydolności serca. Wysoce objawowa hiponatremia występuje niezbyt często w zastoinowej niewydolności serca; jeśli jednak wystąpi, należy ją leczyć hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej z ustaloną diurezą. Podawanie soli fizjologicznej wiąże się ze zwiększeniem objętości krwi i dlatego nie jest zalecane, z wyjątkiem ciężkich przypadków zastoinowej niewydolności serca. Ponadto leczenie pacjentów z niewydolnością serca lekami moczopędnymi, w tym spironolaktonem, może zwiększać hiponatremię poprzez zwiększenie wydalania sodu i zatrzymywanie wody. Stosowanie demeklocykliny i mocznika w HIPONATREMICZNEJ zastoinowej niewydolności serca jest trudne i może powodować toksyczne działanie na wątrobę, dlatego nie jest zalecane. Najmniej toksycznym i najczęstszym leczeniem u tych pacjentów jest ograniczenie płynów. Ograniczenie płynów polega na zmniejszeniu spożycia wszystkich płynów: spożycie płynów nieżywnościowych powinno być zmniejszone do 50 ml/dzień mniej niż średnia dzienna objętość moczu. Kilka dni ograniczenia są wymagane, aby zobaczyć jakiekolwiek wyniki tego leczenia. Obecnie nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa lub tolerancji tego podejścia w hiponatremii w zastoinowej niewydolności serca.
antagoniści receptora wazopresyny
antagoniści receptora AVP to nowa klasa leków opracowana do leczenia hiponatremii i selektywnie zwiększa wydalanie wody bez substancji rozpuszczonych przez nerki. Receptory AVP są receptorami sprzężonymi z białkiem G z trzema podtypami: V1A, V1B i V2. Zarówno V1A, jak i v1b aktywują fosfolipazę C, powodując wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia. Receptory V2 znajdują się w kanalikach nerkowych i śródbłonku naczyń i pośredniczą w działaniu przeciwcukrzycowym AVP. Opracowano kilka antagonistów AVP do stosowania w leczeniu hiponatremii.
chlorowodorek Conivaptanu
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) był pierwszym antagonistą receptora AVP zatwierdzonym przez Amerykańską Agencję ds. żywności i Leków (FDA) do leczenia hiponatremii euvolemicznej. W badaniach otwartych badano stosowanie koniwaptanu w hiponatremii hiperwolemicznej i stwierdzono, że powoduje on zwiększenie stężenia sodu w surowicy.
Koniwaptan specyficznie działa na receptory V1A i V2, powodując zwiększenie wydalania wolnej wody bez znacznego zwiększenia uwalniania elektrolitów. Klinicznie działanie coniwaptanu polega na zwiększeniu utraty moczu i normalizacji stężenia sodu.
w podwójnie ślepym badaniu opartym na placebo, 162 hospitalizowanych pacjentów z ostrą niewydolnością serca losowo przydzielono do grupy otrzymującej conivaptan w dawce 20 mg w bolusie dożylnym, a następnie w ciągłym wlewie 40, 80 lub 120 mg/dobę lub placebo przez dwa dni.Głównymi punktami końcowymi badania były zmiany w zakresie objawów ze strony układu oddechowego, wydalania moczu i masy ciała. We wszystkich ramionach koniwaptanu stwierdzono znaczne zwiększenie wydalania moczu i zmniejszenie masy ciała. Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych wystąpiło u pięciu pacjentów w grupie otrzymującej 120 mg / dobę, czterech pacjentów w grupie otrzymującej 80 mg/dobę i jednego pacjenta w każdej z pozostałych grup. Większość działań niepożądanych była spowodowana reakcjami w miejscu infuzji. Ogólnie stwierdzono, że koniwaptan jest dobrze tolerowany i jest hemodiamicznie Bezpieczny u pacjentów z ostrą niewydolnością serca.
doustny koniwaptan porównywano z placebo w pięciodniowym badaniu z udziałem 74 pacjentów z hiponatremią hyperwolemiczną lub euvolemiczną. Stwierdzono, że koniwaptan jest znacznie skuteczniejszy od placebo w zwiększaniu stężenia sodu w surowicy i stwierdzono wyraźną zależność między dawką a odpowiedzią. Jednak zaparcia, bóle głowy i niedociśnienie występowały częściej w ramionach pacjentów leczonych koniwaptanem. Autorzy doszli do wniosku, że doustny koniwaptan zapewnia ukierunkowaną metodę blokowania receptorów AVP i zwiększania wydalania moczu bez elektrolitów, umożliwiając szybkie i bezpieczne zwiększenie stężenia sodu. Wykazano jednak, że doustny koniwaptan powoduje również znaczne zmniejszenie metabolizmu leków przetwarzanych przez cytochrom P450 3A4, co prowadzi do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na te leki. Wyniki te zahamowały rozwój postaci doustnej koniwaptanu.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) jest rozwojowym doustnym antagonistą niepeptydowym, który blokuje wiązanie AVP z receptorami V2 w celu indukcji wydalania wody bez elektrolitu.Wydaje się, że tolwaptan zwiększa nerkowy przepływ krwi, zmniejsza choroby naczyń nerkowych i poprawia filtrację kłębuszkową u pacjentów z niewydolnością serca.U pacjentów z niewydolnością serca tolwaptan zmniejszał masę ciała i obrzęk w porównaniu z placebo, bez działań niepożądanych i bez zmian stężenia elektrolitów w surowicy.
w ostrym i przewlekłym działaniu terapeutycznym antagonisty wazopresyny w badaniu zastoinowej niewydolności serca porównywano dawki tolwaptanu raz na dobę w dawce 30, 60 i 90 mg z placebo przez okres do 60 dni.Leczenie Tolwaptanem powodowało większą niezależną od dawki utratę objętości netto niż placebo i utrzymujące się zwiększenie stężenia sodu u pacjentów z hiponatremią. Nie stwierdzono istotnej różnicy pomiędzy grupami w nasileniu niewydolności serca, chociaż analiza post hoc wykazała, że 60-dniowa śmiertelność była mniejsza u pacjentów leczonych tolwaptanem z zaburzeniami czynności nerek lub ciężkim przekrwieniem ogólnoustrojowym.
skuteczność antagonizmu wazopresyny w badaniu niewydolności serca (EVEREST) była wielkoskalowym badaniem oceniającym tolwaptan w uzupełnieniu do standardowego leczenia dożylnego u pacjentów hospitalizowanych z ostrą niewyrównaną niewydolnością serca (adhf), a następnie poddawanych codziennej terapii tolwaptanem po wypisie.23,24 w badaniu randomizowano 4133 pacjentów z niewydolnością serca klasy 3-4 New York Heart Association (NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <40%, u których wystąpiło ostre zaostrzenie zastoinowej niewydolności serca w ciągu ostatnich 48 godzin u tolwaptanu lub placebo oprócz standardowych leków. Chociaż nie stwierdzono istotnej różnicy między grupą otrzymującą tolwaptan a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do śmiertelności z dowolnej przyczyny lub złożonego zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z niewydolnością serca, mediana okresu obserwacji wynosząca około 10 miesięcy u pacjentów w grupie otrzymującej tolwaptan zmniejszyła się znacząco o więcej masy ciała (miara utraty płynów). Ponadto leczenie tolwaptanem wiązało się ze zwiększeniem stężenia sodu w surowicy u pacjentów z hiponatremią. Dane te sugerują, że antagoniści receptora AVP mogą odgrywać rolę w leczeniu pacjentów z ADHF i przeciążeniem objętościowym.
tolwaptan badano również w warunkach ambulatoryjnych u 223 pacjentów z hiponatremią euvolemiczną lub hyperwolemiczną.Tolwaptan podawano w dawce 15 mg na dobę; dawkę zwiększano do 30 mg i ostatecznie do 60 mg, jeśli stężenie sodu w surowicy nie zwiększyło się wystarczająco. Po pierwszych czterech dniach badania w grupie otrzymującej tolwaptan stwierdzono zwiększone stężenie sodu w surowicy w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, a różnica ta utrzymywała się przez pełne 30 dni. Tydzień po odstawieniu tolwaptanu, hiponatremia powróciła u wszystkich pacjentów. Działania niepożądane związane ze stosowaniem tolwaptanu obejmowały zwiększone pragnienie, suchość w jamie ustnej i zwiększone oddawanie moczu.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) jest rozwojowym doustnym, niepeptydowym, konkurencyjnym antagonistą AVP, który selektywnie atakuje receptor V2. Liksywaptan działa poprzez zmniejszenie wchłaniania wody przez nerki i zmniejszenie osmolalności moczu bez wpływu na stężenie sodu lub innych elektrolitów w surowicy. Działanie liksywaptanu badano u 42 pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca w kontrolowanym placebo, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą.Po nocnym pozbawieniu płynów pacjentom podawano placebo z pojedynczą ślepą próbą na początku badania i podwójnie ślepą próbę (placebo lub liksywaptan 10, 30, 75, 150, 250, lub 400mg) w pierwszym dniu. Następnie kontynuowano ograniczenie płynów przez cztery godziny, a następnie 20 godzin z przyjmowaniem płynów ad libitum. W badaniu tym pacjenci wykazywali zależne od dawki zwiększenie przepływu moczu i wydalanie substancji rozpuszczonych. Nie stwierdzono pogorszenia czynności nerek ani aktywacji neurohormonalnej. Wyniki te sugerują rolę AVP w zatrzymywaniu wody u pacjentów z niewydolnością serca i pokazują potencjał liksywaptanu w leczeniu zatrzymywania wody. Wyniki potwierdzają również stosowanie liksywaptanu w hiponatremii i są porównywalne z wcześniejszymi wynikami u pacjentów z niewydolnością serca.
na początku 2008 r.rozpoczęto badanie III fazy liksywaptanu u 650 pacjentów hospitalizowanych z powodu pogorszenia niewydolności serca. Leczenie hiponatremii na podstawie Liksywaptanu w badaniu NYHA klasy III/IV Cardiac patient Evaluation (BALANCE) jest wieloośrodkowym, kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniem, które odbędzie się w Europie i Stanach Zjednoczonych. Głównym punktem końcowym badania jest Ocena bezpieczeństwa stosowania i skuteczności liksywaptanu w zwiększaniu stężenia sodu w surowicy u pacjentów z niewydolnością serca z hiponatremią. Oczekuje się, że wyniki tego badania potwierdzą potencjał liksywaptanu w zaspokajaniu niezaspokojonych potrzeb pacjentów z niewydolnością serca.
inni badani antagoniści receptora wazopresyny
Satawaptan (sanofi-aventis) jest selektywnym, dostępnym doustnie, niepeptydowym antagonistą receptora wazopresyny V2. Środek jest obecnie opracowywany w przypadku hiponatremii euvolemicznej i hyperwolemicznej związanej z SIADH i wodobrzuszem w marskości wątroby. U pacjentów z SIADH, satawaptan wykazywał znaczącą przewagę nad placebo pod względem zwiększenia stężenia sodu w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych (79 i 83% pacjentów odpowiadających na leczenie w ramieniu satawaptanu w porównaniu z 13% pacjentów odpowiadających na leczenie w ramieniu placebo). Nie odnotowano poważnych działań niepożądanych związanych z lekiem.
podsumowanie
hiponatremia jest najczęstszą nieprawidłowością elektrolityczną w praktyce klinicznej i wykazano, że występuje u jednej czwartej pacjentów przyjętych z niewydolnością serca. Leczenie niewydolności serca z hiponatremią było trudne przy obecnych możliwościach leczenia. Ograniczenie płynów jest najczęściej stosowanym leczeniem, ale jest nieprzewidywalne i nie było badane klinicznie w tym otoczeniu. Nowa klasa leków, antagoniści receptora wazopresyny, może oferować bardziej skuteczną opcję leczenia pacjentów z niewydolnością serca z hiponatremią. Wykazano, że coniwaptan, tolwaptan i liksywaptan działają na receptory wazopresyny argininy i zwiększają utratę moczu bez elektrolitów, co powoduje zwiększenie stężenia sodu w surowicy. Spośród nich tylko conivaptan do wstrzykiwań jest obecnie dopuszczony do stosowania, chociaż doustne wersje tolwaptanu i liksyvaptanu są poddawane późnej ocenie klinicznej. Konieczne są dalsze długoterminowe badania w celu oceny pełnego potencjału tej klasy leków w leczeniu hiponatremii w niewydolności serca.
