Paclitaxel en carboplatine zijn een effectief en goed verdragen ct-regime in gevorderd stadium van NSCLC . PC die eens in de drie weken wordt gegeven is een van de meest gebruikte standaardschema ‘ s wereldwijd op basis van het spectrum van activiteit en het gemak van toediening. Dit regime resulteert in een objectief responspercentage van 17-25% met een mediane overlevingstijd van 8 maanden bij patiënten met stadium IIIB en IV NSCLC. De belangrijkste toxiciteiten van dit regime zijn neuropathie en neutropenie .
Weekly P is een relatief nieuwe strategie voor het verlagen van de toxiciteit en het verhogen van de dosisintensiteit en mogelijk de werkzaamheid. Alvarez et al. wekelijks P hebben gebruikt bij patiënten met progressie of die stabiel bleven op P toegediend in elke drie weken en gemeld dat het respons kan induceren bij 62,5% van de patiënten met lage toxiciteit . Akerley heeft ook de wekelijkse toediening van P bestudeerd op Fase I – en Fase II-instellingen . Ze begonnen met een P-dosis van 175 mg/m2/week × 6 elke 8 weken in het Fase II-onderzoek, maar ze moesten de dosis verlagen tot 50% vanwege voornamelijk neutropenie en neuropathie met verlengde therapie. Daarom werd aanbevolen 150 mg / m2 als wekelijkse dosis P .
wekelijkse dosis P in combinatie met cisplatine of C was toegediend aan NSCLC patiënten door Belani et al. . Zij gebruikten deze combinatie in een multicenter driearmige studie bij 401 patiënten met stadium IIIB en IV ziekte . In dat onderzoek werd p 100 mg/m2/week gegeven gedurende 3 weken van de cycli van 4 weken in de groepen I en II, met C ofwel AUC van 6 op dag 1 ofwel AUC van 2 op dag 1, 8 en 15 van elk van de vier cycli van 4 weken. Groep III van dit onderzoek bestond uit P (150 mg/m2) en C (AUC = 2) die wekelijks gedurende 6 van de 8 weken werden gegeven gedurende in totaal 2 cycli. Groter percentage van de patiënten in de I-arm kreeg een beoogde CT (30% van P en 55% van C) vergeleken met de andere armen (28-29% van P en 21-22% van C). Patiënten in arm I kregen meer dan de helft van de geplande C-dosis. De belangrijkste redenen voor het staken van de behandeling waren progressie van de ziekte (31%) en bijwerkingen (15%). De mediane tijd tot progressie en de mediane overlevingstijd waren significant hoger voor groep I dan voor groep II voor patiënten met stadium IIIB. De prestatiestatus van de patiënten was ook statistisch gerelateerd aan de overlevingstijden. Patiënten met PS-0/1 hadden een langere mediane PFS in behandelingsgroep I dan in groep II en patiënten met PS-2 hadden een hogere mediane OS in groep I dan in groep II. Hoewel arm I het gemakkelijkst verdraagbare schema was tussen de drie armen, werd graad 3 of 4 neutropenie waargenomen bij 22% van de geïncludeerde patiënten. In deze onderzoeksgroep had ik een responspercentage van 32%, een mediane TTP van 6,9 maanden, een mediane OS-tijd van 11,3 maanden en een 1-jaars overlevingspercentage van 47%. In ons onderzoek was de respons 45%, de mediane TTP 6 maanden, de mediane OS tijd 11 maanden en de 1-jaars overleving 44%. De meerderheid van onze patiënten bestond uit Stadium IIIB en IV ziekte, vergelijkbaar met de Patiëntengroep in de studie van Belani, resulterend in vergelijkbare responspercentages en overlevingsdata . Deze resultaten lijken ook effectiever dan het regime dat eens in de drie weken van dezelfde geneesmiddelen wordt gegeven .
We gebruikten de standaarddosis P (225 mg/m2) die elke drie weken werd gegeven en verdeeld over twee opeenvolgende weken. C de dosis werd berekend volgens de Calvert formulering met een AUC van 5. Dit is een lagere dosis dan de dosis C die in andere fase III-onderzoeken in de literatuur wordt gebruikt. In onze studie hadden slechts 4 patiënten (8%) een dosisverlaging van 10% en 16% van de patiënten hadden een vertraging van de behandeling van 1 week vanwege bijwerkingen. Volgens deze gegevens heeft 76% van de patiënten de totale geplande doses van de geneesmiddelen op geplande datum ontvangen. Twee patiënten (4%) overleden aan febriele neutropenie als gevolg van een vertraging van drie dagen bij doorverwijzing naar het ziekenhuis na het begin van koorts > 38°, hoewel zij gewaarschuwd waren voor de bijwerkingen van de therapie. Het is vermeldenswaard dat geen van onze patiënten koloniestimulerende factoren kreeg.
we hebben aangetoond dat de respons op de behandeling na de derde cycli van CT een van de onafhankelijke prognostische factoren was die OS beïnvloedden. Het is al gemeld door Socinski et al. dat 4 CT-cycli het maximale voordeel geven dat met CT kan worden verkregen bij patiënten met stadium IIIB en IV NSCLC . Smith et al. onderzocht ook 3 cycli versus 6 cycli van CT in dezelfde groep patiënten en liet geen overlevingsvoordeel zien voor langere behandelingsduur . Daarnaast was er een toename van de bijwerkingen zoals vermoeidheid, misselijkheid en braken bij de patiënten die zes kuren kregen.
Er is aangetoond dat de combinatie van PC een relatief mild toxiciteitsprofiel heeft. Belani et al. in hun Fase I-onderzoek werd waargenomen dat patiënten die elke drie weken de PC-combinatie kregen minder ernstige trombocytopenie ondervonden dan verwacht zou worden van C alleen. In het licht van deze bevinding suggereerden zij dat er een bloedplaatjesparend effect van P was op de dosisbeperkende trombocytopenie-bijwerking van C . Dit fenomeen werd ook getoond door Akerley en Kearns . Akerley meldde dat het aantal bloedplaatjes steeg met 17000/mL/week bij wekelijkse P toediening . Belani speculeerde ook over het mechanisme voor dit bloedplaatjes beschermend effect en zei dat het enige verandering van megakaryocytopoiese of trombocytopoiese kan inhouden, wat kan resulteren in verhoogde niveaus van endogene trombopoietine of andere cytokines . Kearns et al. suggereert dat eerdere blootstelling aan P de remming van bloedplaatjesvorming, die wordt geassocieerd met C, kan onderdrukken . Geen van onze patiënten ondervond trombocytopenie tijdens onze CT-behandeling met dag 1 en 8 P met Dag 1 C elke drie weken.
een van de meest voorkomende bijwerkingen tijdens onze behandeling was neuropathie, maar deze was meestal mild (Graad 1 of 2), slechts 4% van onze patiënten had graad 3 sensorische neuropathie. Graad 3 of 4 neuropathie is gemeld als 10-20% in schema ‘ s die elke drie weken worden gegeven . Belani rapporteerde 3-13% van graad 3 of 4 neuropathie, maar de incidentie was lager voor arm 1 (p wekelijks en c elke vier weken) en 2 (p en C beide wekelijks), met respectievelijk slechts 5% en 3%. Dit resultaat voor groep 1 is vergelijkbaar met het neuropathiepercentage in onze studie.
naast de verminderde toxiciteit verhoogt wekelijkse toediening van P ook de anti-angiogene en apoptotische effecten van de geneesmiddelen. Het metronomisch schema van P is de laatste jaren op grote schaal bestudeerd. Er is aangetoond dat P de proliferatie van endotheliale cellen, de motiliteit, de invasiviteit en de vorming van de koord zowel in vitro als in vivo Matrigel assays op een dosisafhankelijke manier remt . Belani et al. gerandomiseerde de patiënten met een objectieve respons op wekelijkse P-en C-regimes in twee armen (onderhouds-en observatiearmen). Patiënten werden ofwel behandeld met wekelijkse P (70 mg/m2/week × 3 weken van de vier weken cycli) in de onderhoudsarm of waargenomen totdat ziekteprogressie optrad. Zij meldden dat de onderhoudsarm werd vergeleken met de observatiearm en een mediane PFS had van respectievelijk 38 weken vs .29 weken, mediane OS van respectievelijk 75 weken vs. 60 weken. Hoewel er geen statistisch significant verschil was tussen de twee armen, concludeerden de auteurs dat dit het gevolg zou kunnen zijn van een klein aantal patiënten dat aan de studie deelnam (slechts 65 patiënten in elke arm). Het is nog niet bekend of deze reacties een anti-angiogene basis hebben, of dat dergelijke reacties zich zullen vertalen in een significante verlenging van de overleving.
hoewel onze studie een retrospectieve analyse is, is het een van de weinige manuscripten over deze pc planning in NSCLC in de literatuur.
