Sleutelwoorden

psoriasis, artritis psoriatica; bimekizumab; bispecific agent

Inleiding

Psoriasis is een chronische inflammatoire huidaandoening die in ten minste 20% van de gevallen kon worden geassocieerd met artritis (PsA) . Huid – en gewrichtsontsteking wordt gedreven door een brede waaier van wegen, hoewel de veelvoudige lijnen van bewijsmateriaal het pathogene model ondersteunden dat op de interleukine (IL)-23/IL-17A as wordt gecentreerd . Naast de IL-23 / IL-17-as die een centrale rol speelt bij de pathogenese van psoriasis, dragen andere cytokines met pro-inflammatoire en/of pro-proliferatieve activiteit bij aan de ontwikkeling van het psoriatische fenotype . Onder hen, resulteert IL-17F, die meer dan 50% structurele homologie en overlappende biologische functie met IL-17A toont, 30-voudig minder biologisch actief dan IL-17A . Zowel IL-17A als IL-17F worden in toenemende mate uitgedrukt in psoriatische huid en ontstoken synovium van PsA . Op dezelfde manier, aan IL-17A, kan IL-17F met TNF in het veroorzaken van de productie van zeer belangrijke pro-inflammatoire cytokines samenwerken, en zo, weefselontsteking versterken . De dubbele blokkade van IL-17A en IL-17F induceert een sterkere onderdrukking van ontstekingssignalen, in vergelijking met de selectieve remming van IL-17A of IL-17F, waardoor de expressie van ontstekingsgebonden genen en cytokines, evenals de ziektegerelateerde immuuncelmigratie, in grotere mate wordt verminderd . Deze gegevens worden verstrekt van de beweegredenen voor het ontwikkelen van een bispecific gehumaniseerd monoklonaal IgG1 antilichaam, genaamd bimekizumab, die tegelijkertijd kunnen neutraliseren zowel IL-17A en IL-17F.

Klinische studies testen bimekizumab voor de behandeling van psoriasis: De eerste-in-menselijke, placebo-gecontroleerde, enkele-dosis-escalatie studie randomisatie van 13 patiënten op placebo en toenemende doses van bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg, en 640 mg), toonde veelbelovende klinische resultaten . Alle proefpersonen die bij aanvang een enkele dosis bimekizumab kregen, werden gedurende 20 weken gevolgd. Klinische respons werd gedetecteerd met hogere doses bimekizumab (160 mg, 480 mg en 460 mg) in week 2, waarbij de maximale verbetering tussen week 4 en 6 werd bereikt die gedurende 16-20 weken werd gehandhaafd. Bij patiënten die werden behandeld met 480 mg en 460 mg bimekizumab injectie, werd de vermindering van de ernst van de ziekte, geschat op een verbetering van ten minste 90% van de baseline psoriasis index severity area (PASI) score (Pasi 90 respons), bereikt door 83% van de patiënten in week 6-12 en bij 90% in week 12. In totaal werden 78 bijwerkingen die optraden bij alle 39 deelnemers (inclusief met placebo en bimekizumab behandelde proefpersonen) geclassificeerd als licht of matig, op één na. De ernstige bijwerking werd niet geclassificeerd als behandelingsgerelateerd: het werd waargenomen bij één met bimekizumab 40 mg behandelde patiënt en het bestond uit braken waarvoor ziekenhuisopname nodig was. Vervolgens werd in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase IIb-onderzoek met dosisbereik in parallelle groepen (genaamd BE ABLE trial) bimekizumab vs .placebo getest bij volwassen patiënten met matige tot ernstige chronische plaque psoriasis. Het onderzoek omvatte een behandelperiode van 12 weken, gevolgd door een verlengingsfase voor in aanmerking komende patiënten, waarbij, aangezien de proefpersonen die niet deelnamen aan het verlengingsonderzoek, 20 weken na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie een follow-upbezoek aan de veiligheid werd uitgevoerd . De BE ABLE-studie omvatte 250 patiënten met chronische plaque psoriasis met een aangetast lichaamsoppervlak van ten minste 10% en PASI van ten minste 12. Patiënten werden gerandomiseerd 1:1:1:1:1:1 om elke 4 weken subcutaan bimekizumab te krijgen in doses van 64 mg, 160 mg, 160 mg met 320 mg oplaaddosis, 320 mg, 480 mg of placebo . Het primaire eindpunt van dit onderzoek was het bereiken van PASI90-respons in week 12. De afname van ten minste 2 categorieën of het bereiken van een heldere of bijna heldere huidconditie zoals gedefinieerd door de Global Assessment (Iga) van de onderzoeker in week 8 en in week 12, de PASI90-respons in week 8, de PASI75-respons in week 12 en de PASI100-respons in week 12, waren de secundaire eindpunten . Negenenzeventig procent en 60% van de patiënten kregen respectievelijk een pasi90-en PASI100-respons in week 12. Zowel de omvang als de snelheid van de klinische respons was indrukwekkend, zoals blijkt uit het hoge aantal pasi90-responders in week 8 (tot 86%), PASI75 (tot 93%) en PASI100 (tot 60%) in week 12 . De klinische werkzaamheid was significant hoger in vergelijking met placebo in termen van Pasi-en IGA-reductie . Veiligheidsgegevens toonden bij 61% van de met bimekizumab behandelde patiënten behandelingsgerelateerde bijwerkingen (teae ‘ s) versus 36% van de met placebo behandelde patiënten. De meest gemelde Teae ‘ s (>5% patiënten in welke groep dan ook) in week 12 werden vertegenwoordigd door nasofaryngitis, infecties van de bovenste luchtwegen, artralgie, verhoging van γ-glutamyltransferase, luchtweginfectie, neutropenie, rhinitis, tonsillitis, hypertensie, orale candidiasis, hoofdpijn, leukopenie en braken . Schimmelinfecties waaronder orale candidiasis, orale schimmelinfectie, vulvovaginale mycotische infectie en tinea pedis werden gemeld in 9 (4.3%) met bimekizumab behandelde patiënten en deze konden worden verwacht vanwege de beschermende rol van beide IL-17 cytokines tegen schimmelinfecties. Bijwerkingen leidden tot stopzetting van de behandeling bij 4,8% van de met bimekizumab behandelde patiënten en bij 2,4% van de placebogroep .

klinische studies waarbij bimekizumab werd getest voor de behandeling van artritis psoriatica: een fase Ib, dubbelblind, placebogecontroleerd, proof-of-concept-onderzoek gerandomiseerde PsA-patiënten naar bimekizumab (n=39) of placebo (n=14) gedurende 20 weken . Verschillende doseringsschema ’s van bimekizumab werden gelijktijdig Getest met het gebruik van ontstekingsremmende en antireumatische middelen, foliumzuur, analgetica en DMARD’ s. De ernst van de ziekte werd beoordeeld door de American College of Rheumatology (ACR) score. Patiënten die bimekizumab kregen, hadden een grotere gewrichtsverbetering die hogere ACR20-responspercentages (minstens 20% verbetering van de ACR-score bij aanvang), ACR50 en ACR70 bereikte, vergeleken met placebo . Het primaire werkzaamheidseindpunt (ACR20 in week 8) werd verkregen bij 80% van de patiënten, ACR50 bij 40% en ACR70 bij 23% (ACR70) . Acr50-en ACR70-responspercentages werden vaker waargenomen in week12 en week 16, bij respectievelijk 57% en 37% van de patiënten . Met name de klinische respons was al in week 2 duidelijk.

bij patiënten met betrokkenheid van de huid ≥3% lichaamsoppervlak, waren de week 8 responspercentages voor PASI75 en PASI100 respectievelijk 100% en 87%. Er werden geen onverwachte veiligheidssignalen gedetecteerd, waarbij de meerderheid van de Teae ‘ s werd geclassificeerd als mild of matig, terwijl ernstige bijwerkingen niet gerelateerd waren aan het onderzoeksgeneesmiddel . Een meer recent uitgevoerd multi-center, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel-groep, dosisbereik, fase IIb (be ACTIVE) onderzoek waarbij 206 patiënten werden geïncludeerd met PsA toegewezen aan bimekizumab of placebo gedurende 12 weken dubbelblinde behandelingsperiode, gevolgd door een nieuwe randomisatie naar de verschillende dosisblinde bimekizumab behandelgroepen gedurende 36 weken . De totale behandelingsduur bedroeg 48 weken. ACR50 (primair eindpunt) respons werd verkregen bij tot 46% van de met bimekizumab behandelde patiënten, vergeleken met 7% van de met placebo behandelde patiënten, in week 12 . Deze resultaten werden bereikt in een gemengde patiëntenpopulatie bestaande uit zowel biologisch naïeve als biologisch blootgestelde patiënten .

met bimekizumab behandelde patiënten met huidbetrokkenheid ≥3% van het lichaamsoppervlak hadden in tot 60% van de gevallen een volledige huidklaring (PASI100), terwijl tot 65% PASI90 respons (secundair eindpunt) versus 7% van de placebogroep had in week 12 .

conclusie

andere bispecifieke biologische middelen zijn ontwikkeld voor de behandeling van psoriasis en worden nu getest in klinische studies . Niettemin is bimekizumab het eerste biologisch middel dat in Fase III-programma wordt opgenomen. Deze voorlopige gegevens toonden Opmerkelijk een verhoogde en snelle werkzaamheid van bimekizumab aan bij het zuiveren van de huid en het verbeteren van gewrichtsontsteking. Het zou interessant zijn om bevestigende gegevens te hebben van de 5 onderzoeken waaruit het huidige fase III-programma bestaat, met name van de head-to-head-onderzoeken waarin bimekizumab wordt vergeleken met ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) of secukinumab (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) artritis psoriatica: epidemiologie, klinische kenmerken, cursus en resultaat. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) Scanning the Immunopathogenesis of Psoriasis. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) interleukine 17 Family Cytokines: Signaling Mechanisms, Biological Activities, and Therapeutic Implications. Koude lente Harb Perspect Biol 10: a028522.
4. Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP, et al. (2008) de humane IL-17F/IL-17A heterodimere cytokine signalen via het IL-17RA/IL-17RC receptor complex. J Immunol 181: 2799-2805. Maroof A, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) Dubbele IL-17A-en IL-17F-remming met bimekizumab levert bewijs voor IL-17F-bijdrage aan immuungemedieerde inflammatoire huidrespons. J Invest Dermatol 137: S120.
5. Maroof A, Baeten D, Archer S, Griffiths M, Shaw s (2017) IL-17F contributs to human chronic inflammation in synovial tissue: preclinical evidence with dual IL-17A and IL-17F inhibition with bimekizumab in psoriatische artritis. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
6. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) bimekizumab dubbele remming van IL-17A en IL-17F levert bewijs van IL-17F bijdrage aan chronische ontsteking in ziekte-relevante cellen. Ann Rheum Dis 76: 213.van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass s, Tang MW, et al. (2014) heterogeen expressiepatroon van interleukine 17A( IL-17A), IL-17F en hun receptoren in synovium van reumatoïde artritis, artritis psoriatica en artrose: mogelijke verklaring voor non-respons op anti-IL-17 therapie? Artritis Res Ther 16: 426. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Price G, et al. (2017) eerste-in-menselijke gerandomiseerde studie van bimekizumab, een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam en selectieve dubbele inhibitor van IL-17A en IL-17F, in milde psoriasis. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) duale neutralisatie van zowel interleukine 17A als interleukine 17F met bimekizumab bij patiënten met psoriasis: resultaten van BE ABLE 1, een 12 weken durende gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2b-studie. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
7. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
8. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
9. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
10. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
11. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
12. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
13. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3