Introduction

Central poststroke pain (CPSP) is een chronische (≥3 maanden) neuropathische aandoening die kan optreden na een laesie of ziekte die het centrale somatosensoriesysteem aantast.1 de pijn kan spontaan zijn, zich voortdurend of met tussenpozen voordoen, of opgeroepen in reactie op externe stimuli.1 Het kan zich onmiddellijk na een beroerte ontwikkelen, of jaren later.2-5 tot op heden, de grootste prospectieve studie, die ingeschreven 15 754 deelnemers met ischemische beroerte uit 35 landen, vond dat 2.7% van de patiënten ontwikkelde CPSP 1 jaar na een beroerte.6 Omdat CPSP gevalsdefinitie complex is, 1 is de gerapporteerde prevalentie echter variabel en afhankelijk van de plaats van laesie: 1 studie, bijvoorbeeld, toonde aan dat 25% van de patiënten met hersenstam infarcten CPSP ontwikkelde binnen 6 maanden.4 personen met CPSP ervaren gewoonlijk sensorische afwijkingen, waaronder verhoogde tactiele en thermische gevoeligheden, die hun kwaliteit van leven aantasten.7-9 de onderliggende mechanismen van CPSP zijn slecht begrepen,1 die bijdragen aan uitdagingen in het beheer ervan.

Er zijn verschillende farmacologische en niet -farmacologische therapieën beschikbaar voor patiënten met CPSP; weinig systematische beoordelingen hebben echter hun werkzaamheid en veiligheid samengevat.10-12 de beschikbare beoordelingen lijden aan belangrijke beperkingen, 13 met inbegrip van de volgende: (1) beperkte strategieën om relevante studies te identificeren, met inbegrip van het gebruik van weinig zoektermen, het weglaten van belangrijke literatuurdatabases en het uitsluiten van studies in niet-Engelse talen, (2) beperkte waarborgen tegen misleidende resultaten, waaronder het niet uitvoeren van onderzoeksselectie, risico van bias-beoordeling en gegevensextractie in duplo, of (3) gericht op specifieke soorten therapieën, dat wil zeggen farmacologische of niet -farmacologische. Ook evalueerde geen van de reviews de effecten van de behandeling op patiëntbelangrijke resultaten Buiten pijn en bijwerkingen, kwantificatief gesynthetiseerde resultaten met behulp van meta-analytische technieken, of gebruikte de Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) approach om de zekerheid in het bewijs te evalueren.

we hebben een systematische beoordeling uitgevoerd die de beperkingen van eerdere beoordelingen aanpakt om evidence-based management van CPSP te informeren.

methoden

gestandaardiseerde rapportage

We hebben de aanbevolen Rapportageposten voor systematische Reviews en meta-Analyses (PRISMA) richtlijnen gevolgd voor het rapporteren van systematische reviews van gerandomiseerde gecontroleerde studies.15

Protocolregistratie

We hebben ons protocol geregistreerd met PROSPERO (registratienummer: CRD42014007189).

Literatuurzoek

We zochten naar relevante studies, in elke taal, door op maat gemaakte zoekopdrachten van AMED, CENTRAL, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE en PsychINFO, vanaf het begin van elke database tot December 2013. Een ervaren academische bibliothecaris ontwikkelde de zoekstrategie voor elke elektronische database (zoekstrategie voor MEDLINE is beschikbaar in het online-only Data Supplement).

beleenbaarheidscriteria

in aanmerking komende onderzoeken (1) namen ≥10 patiënten met CPSP deel, (2) gaven hen na willekeurige selectie een therapeutische interventie (farmacologisch of niet -farmacologisch) of een controlearm, en (3) verzamelden resultaatgegevens ≥14 dagen na de behandeling. Als in een studie een gemengde klinische populatie werd opgenomen, hebben we een systematische aanpak gevolgd (figuur I in het Onlinegegevensupplement) om de geschiktheid ervan te bepalen. Uiteindelijk hebben we dergelijke studies opgenomen als ze aan de bovenstaande criteria voldeden, en als (1) de auteurs de resultaten afzonderlijk verstrekten voor de deelnemers met CPSP; of als dat niet het geval is, (2) ten minste 80% van de steekproef van een studie bestond uit deelnemers met CPSP.

we hebben studies met <10 patiënten met CPSP uitgesloten vanwege de beperkte informatie die we zouden krijgen bij dergelijke studies, en we hebben studies met <2-weekse follow-up uitgesloten omdat patiënten met chronische pijn weinig interesse zullen hebben in kortwerkende behandelingseffecten.16

Study Selection

Teams van beoordelaars werkten onafhankelijk en in tweevoud om de subsidiabiliteitsstatus van alle geïdentificeerde citaties te bepalen, eerst door de titels en samenvattingen te screenen, vervolgens door de volledige teksten van alle potentiële in aanmerking komende artikelen te beoordelen. Beoordelaars opgelost eventuele meningsverschillen door discussie, of met de hulp van een rechter. We rekruteerden recensenten die bedreven zijn in de relevante talen om de volledige teksten van alle niet-Engelse studies te beoordelen. In dit stadium hebben we chance-independent agreement (Φ)—dat verschillende voordelen heeft ten opzichte van traditionele benaderingen (bijv. κ), waaronder minder kwetsbaarheid voor ongelijke verdeling van resultaten—gemeten en resultaten geïnterpreteerd aan de hand van vastgestelde criteria.17 We gebruikten een online systematic review software applicatie (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Canada; http://systematic-review.net/) om screening te vergemakkelijken.

Data-extractie

beoordelaars gebruikten een door pilot getest, gestandaardiseerd formulier om informatie uit elk in aanmerking komend onderzoek te extraheren, met inbegrip van demografische gegevens van deelnemers, behandelingsgegevens, studiemethodologie en resultaatgegevens, zoals geleid door het Initiative on Methods, Measurement, and Pain Assessment in Clinical Trials (impact). In het bijzonder verzamelden we resultaatgegevens, indien beschikbaar, over de volgende impact-aanbevolen patiëntbelangrijke domeinen: (1) pijn, (2) fysiek functioneren, (3) emotioneel functioneren, (4) beoordelingen van deelnemers van wereldwijde verbetering en tevredenheid met de behandeling, (5) symptomen en bijwerkingen, (6) dispositie van deelnemers, (7) rolfunctioneren, (8) interpersoonlijk functioneren, en (9) Slaap en vermoeidheid.18,19 recensenten opgelost eventuele meningsverschillen door discussie, of met de hulp van een rechter.

risico van Bias beoordeling

beoordelaars beoordeelden risico van bias voor elk in aanmerking komend onderzoek met behulp van een gemodificeerd Cochrane risk of bias instrument dat responsopties omvat van definitief of waarschijnlijk ja—toegewezen een laag risico van bias—of definitief of waarschijnlijk Nee—toegewezen een hoog risico van bias—een benadering die we eerder hebben gevalideerd.20 in het bijzonder evalueerden we het genereren van willekeurige sequenties, het verbergen van allocatie, het verblinden van deelnemers en studiepersoneel en onvolledige resultaatgegevens.

Meta-Analyses

indien mogelijk hebben we meta-analyses uitgevoerd met behulp van random-effectenmodellen die conservatief zijn in die zin dat ze zowel binnen – als tussen-studie variabiliteit in aanmerking nemen. We gebruikten de middelen en bijbehorende SDs van de scores van het langste follow-up tijdstip in elke studie voor onze gepoolde analyses. Als in een studie alleen een mediane score en een overeenkomstige interkwartielafstand werd gerapporteerd, gingen we ervan uit dat de gemiddelde score gelijk was aan de mediaan en berekenden we dat de SD gelijk was aan het interkwartielafstand gedeeld door 1,35.21 als onderzoekers >1 instrument in een proef gebruikten om dezelfde constructie te meten, kozen we een enkele maat, geleid door de volgende prioritering, in dalende volgorde van belang: (1) meest gebruikte instrument, (2) instrument met het sterkste bewijs van validiteit, of (3) instrument met de meest nauwkeurige schatting van het effect. In onze analyses behandelden we data uit crossover trials alsof het parallelle trials waren.21

faciliterende interpretatie van resultaten

Voor studies die binaire uitkomstmaten opleverden, berekenden we relatieve risico ‘ s en de bijbehorende 95% betrouwbaarheidsintervallen (CIs) om de relatieve effectiviteit van behandelingen te bepalen. Voor alle gepoolde vergelijkingen die een statistisch significant behandelingseffect suggereerden, waren we van plan om bijbehorende metingen van absoluut effect te genereren, dat wil zeggen, risicoverschillen en aantallen die nodig zijn om te behandelen.

bij het samenvoegen van continue resultaten waarbij hetzelfde instrument werd gebruikt, was het de bedoeling het gewogen gemiddelde verschil te berekenen, dat de oorspronkelijke meeteenheid behoudt en het gemiddelde verschil tussen de groepen vertegenwoordigt. Voor studies die verschillende continue uitkomstmetingen gebruikten die dezelfde constructie aanpakten, hebben we alle instrumenten omgezet in de meest gebruikte uitkomstmeting onder de studies, en vervolgens gepoolde resultaten met behulp van het gewogen gemiddelde verschil.22 voor om het even welke gepoolde vergelijkingen die een statistisch significant behandelingseffect suggereerden, planden we om het deel van deelnemers te berekenen die profiteerden, dat wil zeggen, toonde verbetering groter dan of gelijk aan het minimaal belangrijke verschil in elke proef, dan de resultaten over alle studies samen te voegen, en metingen van relatieve en absolute behandelingseffecten te genereren. Voor studies die effecten van therapieën op het verminderen van pijn meldden, waren we ook van plan om drempels van ≥20%, ≥30% en ≥50% verbetering ten opzichte van baseline te gebruiken om de interpretatie van de behandelingseffecten te optimaliseren.16

beoordeling van heterogeniteit en subgroepanalyses

voor elke gepoolde analyse hebben we heterogeniteit onderzocht aan de hand van zowel de χ2-test als de I2-statistiek, die het percentage variabiliteit vertegenwoordigt dat het gevolg is van echte verschillen tussen de studies (heterogeniteit) in plaats van bemonsteringsfout (kans).23

we genereerden zes a priori hypothesen om de variabiliteit tussen studies te verklaren: (1) interventies grotere effecten in studies die uitgesloten deelnemers in de ontvangst van de wao is voor of betrokken is in een gerechtelijke procedure versus proeven dat deze deelnemers,24 (2) interventies kleiner effecten tussen studies met een langere follow-up tijd versus proeven met een kortere follow-up tijd (3) interventies kleiner effecten proeven onder het inschrijven van deelnemers met psychiatrische comorbiditeit versus proeven dat niet, (4) ingrepen kleiner effecten proeven onder het inschrijven van deelnemers met een langere duur van de CPSP voordat therapie versus proeven die deelnemers inschrijven met een kortere duur van CPSP, (5) interventies zullen grotere effecten laten zien in trials die hen testen bij hogere doses versus trials die hen testen bij lagere doses, en (6) interventies zullen grotere effecten laten zien in trials met een groter risico op bias versus trials met een lager risico op bias. We waren van plan om deze laatste subgroepanalyse uit te voeren op basis van een risico van bias component-by-component, alleen als er aanzienlijke variabiliteit was binnen het risico van bias component. We waren van plan om interactietests uit te voeren om vast te stellen of de effectgrootte van de subgroepen significant van elkaar verschilde.We hebben geen subgroepanalyses uitgevoerd als er in een bepaalde subgroep <3 studies waren.

zekerheid in Behandelingsschattingen

We gebruikten de GRADENBENADERING om schattingen van zekerheid in effect te categoriseren voor alle gerapporteerde resultaten als hoog, matig, laag of zeer laag.14 met behulp van deze benadering beginnen gerandomiseerde gecontroleerde proeven met een hoge zekerheid, maar kunnen zij worden verlaagd vanwege (1) risico op vertekening,26 (2) inconsistentie,27 (3) onnauwkeurigheid,28 (4) onnauwkeurigheid,29 en (5) vertekening van de publicatie.30 voor alle gepoolde vergelijkingen die een statistisch significant behandelingseffect suggereerden, waren we van plan om recente benaderingen te gebruiken om ontbrekende deelnemersgegevens voor binaire en continue resultaten aan te pakken.31-33 wanneer plausibele worstcasescenario ‘ s de behandelingseffecten ombrachten, waren we van plan om het risico op bias te verlagen. We presenteerden onze resultaten in GRADE evidence profiles.34-36

analytische Software

We hebben meta-analyses uitgevoerd met behulp van Review Manager (RevMan), versie 5.3 (Copenhagen: the Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). We beoordeelden onze schattingen van het effect van de zekerheid en creëerden profielen van bewijs met behulp van GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

resultaten

we hebben 5015 unieke records geïdentificeerd, waarvan we 324 in volledige tekst hebben opgehaald (figuur 1). Na het bekijken van de volledige teksten, achtten we 8 Engelstalige studies waarin 459 patiënten met CPSP in aanmerking kwamen voor onze beoordeling (Tabel 1).37-44 er was bijna perfecte overeenstemming (Φ=0,82) tussen de beoordelaars in de volledige tekst review fase. Alle onderzoeken evalueerden de effecten van de behandeling op pijn, en er werden geen effecten gemeld op het fysiek functioneren, het rolfunctioneren of het interpersoonlijk functioneren (Figuur 2). De langste follow-up van de in aanmerking komende onderzoeken varieerde van 2 tot 12 weken. Geen enkele studie meldde het aantal deelnemers dat arbeidsongeschiktheidsuitkeringen ontving of betrokken was bij geschillen tijdens de studieperiode. In één studie werd geen verschil gemeld in het aantal deelnemers (in de pregabaline-en placebogroep) die psychiatrische comorbiditeiten hadden, in het bijzonder depressie en slapeloosheid.41 in figuur 3 wordt het risico van bias-beoordeling weergegeven.

Effecten van Farmacotherapie op Patiënt-Belangrijke Resultaten

Antistuiptrekking

Zeer lage zekerheid bewijs van 4 proeven (Tabel 2), die ingeschreven zijn in totaal 307 deelnemers,37,40-42 toonde aan dat, in vergelijking met placebo, anti-epileptica niet significante vermindering van de pijn intensiteit (gewogen gemiddeld verschil op een 11-stap schaal, -0.75; 95% CI, -1.71 te 0.21; I2=69%; Figuur 4A), of verhogen van negatieve gebeurtenissen (relatieve risico,1.61; 95% CI, 0.90–2.88; I2=80%; Figuur 4B). Vanwege het kleine aantal studies in elke meta-analyse, en in overeenstemming met onze a priori criteria, hebben we onze vooraf gespecificeerde subgroepanalyses niet uitgevoerd om inconsistentie in de resultaten te verklaren.

lage zekerheid bewijs uit 3 studies evalueerde de effecten van anticonvulsiva op emotioneel functioneren, meestal in context van het beheersen van depressie.37,41,42 geen van hen meldde een significant effect; variabiliteit in de presentatie van de gegevens sloot statistische pooling uit. Lage zekerheid bewijs uit 1 studie toonde aan dat pregabaline (versus placebo) geen effect had op de door de patiënt gemelde globale verbetering, maar wel de slaap verbeterde (verschil tussen de kleinste kwadraten gemiddelden, -4,2; 95% BI, -8,4 tot 0,0; P=0,049; Tabel 2).

tricyclische antidepressiva

bewijs van lage zekerheid (tabel I in het Onlinegegevensupplement) uit 1 studie met 15 deelnemers rapporteerde dat, vergeleken met placebo, amitriptyline de pijnintensiteit significant verminderde tijdens de laatste (vierde) week van de behandeling, hoewel onze heranalyse van de gegevens geen significant effect vond.De auteurs meldden ook dat amitriptyline geen effect had op depressieve symptomen en geassocieerd werd met significant meer bijwerkingen dan placebo (relatief risico, 2,00; 95% BI, 1,15–3,49).

Opioïdantagonisten

bewijs van lage zekerheid (tabel II in het Onlinedatasupplement) uit 1 studie met 20 deelnemers rapporteerde dat naloxon geen effect had op pijn in vergelijking met placebo.

effecten van Nonfarmacotherapie op Patiëntbelangrijke resultaten

repetitieve transcraniële magnetische stimulatie

lage zekerheid bewijs (tabel III in het online only Data Supplement) uit 1 studie (n=52) van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie versus schijnstimulatie vond geen significante verschillen in bijwerkingen, depressieve symptomen of door de patiënt gerapporteerde globale verbetering.43

Acupunctuur

lage zekerheid bewijs (tabel IV in het online-only data Supplement) van 1 studie (n=20) meldde een significant effect van apipunctuur boven zoutoplossing acupunctuur voor pijnvermindering (mediane 100-punts visuele analoge schaal score daling: 36,50 versus 11,50; P=0,009).Er werd geen significant effect gevonden van elektroacupunctuur versus carbamazepine op een samengestelde maat voor gewrichtspijn, dysfunctie en gevoeligheid (tabel V in het Onlinegegevensupplement) uit een andere studie (n=60).Discussie

onze systematische review vond lage of zeer lage zekerheid bewijs dat suggereert dat anticonvulsiva, tricyclische antidepressiva, opioïdantagonisten en elektroacupunctuur geen effect hebben op het verminderen van pijn geassocieerd met CPSP. Bewijs met lage zekerheid suggereert dat apipunctuur pijn kan verminderen, anticonvulsiva de slaap kunnen verbeteren, herhaalde transcraniële magnetische stimulatie geen effect heeft op depressieve symptomen of door de patiënt gemelde wereldwijde verbetering, en tricyclische antidepressiva verbeteren depressieve symptomen niet en veroorzaken significant meer bijwerkingen.

sterktes en beperkingen

onze beoordeling heeft verschillende sterktes. Ten eerste hebben we alle nietfarmacologische en farmacologische therapieën beoordeeld voor het beheren van patiënten met CPSP. Ten tweede hebben we een breder scala aan literatuurdatabases verkend dan eerdere reviews, en gezocht naar in aanmerking komende studies in alle talen. Ten derde namen teams van beoordelaars, die onafhankelijk en in duplo werkten, alle subjectieve beslissingen, inclusief studieselectie, risico op bias-beoordeling en gegevensextractie. Ten vierde hebben we een systematische aanpak gevolgd, waaronder het werken met deskundige clinici en contact opnemen met onderzoeksauteurs, om te beoordelen of studies met gemengde klinische populaties in aanmerking komen. Ten vijfde verzamelden we alle patiëntbelangrijke uitkomsten over de door impact aanbevolen kernuitkomstdomeinen. Tot slot gebruikten we de GRADE approach om onze zekerheid in het bewijs te evalueren en presenteerden we onze bevindingen met Grade evidence profiles. Onze bevindingen worden echter beperkt door tekortkomingen van de primaire studies die in aanmerking kwamen voor onze beoordeling. Dit leidde tot onze ratings van lage of zeer lage zekerheid voor alle behandelingseffecten.

implicaties

onze bevindingen zijn niet in overeenstemming met de klinische praktijk richtlijnen van 3 grote professionele groepen—de International Association for the Study of Pain Neuropathic Pain Special Interest Group, de European Federation of Neurological Societies, en de Canadian Pain Society—die allen tricyclische antidepressiva aanbevelen als eerstelijnstherapie voor het managen van patiënten met CPSP.Deze aanbevelingen zijn te wijten aan 1 studie met 15 deelnemers die concludeerde dat amitriptyline de pijnintensiteit significant verminderde ten opzichte van placebo na 4 weken behandeling.37 Follow-up scores op de 10-staps schaal voor pijn waren echter zeer vergelijkbaar voor amitriptyline (gemiddeld, 4,2; SD, 1,6) en placebo (gemiddeld, 5,3; SD, 2,0), en onze heranalyse van de gegevens vond geen significant effect (P=0,11).

De European Federation of Neurological Societies en Canadian Pain Society bevelen ook anticonvulsiva aan als eerstelijns farmacologische behandeling voor CPSP;45,46 onze review vond geen bewijs dat ze pijn verminderen. De European Federation of Neurological Societies formuleerde echter haar aanbevelingen over het succes van anticonvulsiva bij patiënten met andere chronische neuropathische pijnaandoeningen. Dit veronderstelt dat de behandelingsreacties consistent zijn bij chronische neuropathische pijnaandoeningen. Een recente systematische review geeft enige ondersteuning voor deze aanname,48 en we zijn deze hypothese verder aan het valideren in een doorlopende netwerk meta-analyse van alle therapieën voor alle chronische neuropathische pijnaandoeningen.49

in het licht van slechts weinig of in de meeste gevallen zeer weinig zekerheid, met aanvankelijk weinig of geen ondersteuning voor baten, blijft het beheer van CPSP uiterst uitdagend. Onderzoekers moeten grote, multicenter, gerandomiseerde trials opzetten met behulp van gestandaardiseerde instrumenten met bekende, bevredigende meeteigenschappen om patiëntbelangrijke resultaten, inclusief functie, te beoordelen. Dergelijke proeven moeten langere observatie omvatten, en moeten strategieën implementeren om het risico op bias te verminderen, met inbegrip van het genereren van de randomisatiesequentie, het verbergen van de toewijzing van de behandeling, en het implementeren van strategieën om het verlies aan follow-up te minimaliseren. Gezien de resultaten tot nu toe, zouden dergelijke proeven zowel bestaande als innovatieve therapeutische opties moeten evalueren.dank aan Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa, en Juan Ciampi voor de beoordeling van niet-Engelse studies en Samantha Craigie voor haar hulp bij de coördinatie van dit onderzoek.

voetnoten