hyponatriëmie is de meest voorkomende elektrolytische afwijking in de klinische praktijk en heeft een gemelde incidentie van 15-30% bij volwassenen.1,2 het is vooral gebruikelijk bij hartfalen: het georganiseerde programma om levensreddende behandeling te starten bij patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor hartfalen (OPTIMIZE-HF) registry registreerde dat 25,3% van de 47.647 patiënten met hartfalen hyponatriëmie hadden bij opname.3 in dit register hadden patiënten met hyponatriëmie een verhoogde mortaliteit in het ziekenhuis en na ontslag en een langer mediaan verblijf in het ziekenhuis in vergelijking met patiënten met hogere natriumspiegels. Weinig studies hebben de behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen geëvalueerd. Momenteel zijn er geen richtlijnen voor de juiste manier om te gaan met lage natriumspiegels in serum bij patiënten met hartfalen; de behandeling bestaat over het algemeen uit vochtbeperking, die in deze setting niet klinisch is onderzocht. Vasopressinereceptorantagonisten die selectief oplosmiddelvrije waterexcretie door de nieren verhogen, tonen aan dat ze effectief zijn voor de behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen. In dit artikel zullen huidige en toekomstige behandelingen voor de behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen worden besproken.

classificatie van hyponatriëmie

de definitie van hyponatriëmie is serumnatriumconcentratie <135mmol / l. Hyponatriëmie kan worden veroorzaakt door een overmatig verlies van natrium, bekend als depletionele hyponatriëmie, of overmatig vasthouden van water, genaamd dilutionele hyponatriëmie.4,5 Depletionele hyponatriëmie wordt veroorzaakt door bepaalde aandoeningen of geneesmiddelen die een afname van extracellulaire vloeistof produceren, wat leidt tot een overmatig verlies van renale zouten. Dilutionele hyponatriëmie heeft twee primaire classificaties: normaal extracellulair volume (euvolemisch) of verhoogd extracellulair volume (hypervolemisch). Euvolemische hyponatriëmie wordt gedefinieerd door een serum-osmolariteit van <270mosm/l en een urine-osmolariteit van 100mosm / l. Het is meestal een syndroom van inadequaat antidiuretisch hormoon (SIADH) en wordt geassocieerd met een verhoogde afgifte van arginine vasopressine (AVP). Hypervolemische hyponatriëmie is over het algemeen het resultaat van vochtoverbelasting geassocieerd met verhoogde AVP secretie, geavanceerde levercirrose, nierziekte, of congestief hartfalen.In deze gevallen is het totale natriumgehalte in het lichaam verhoogd, maar het totale watergehalte in het lichaam is onevenredig verhoogd, wat hyponatriëmie en oedeem veroorzaakt. Ernstige hyponatriëmie kan leiden tot water beweging weg van de hersenen, waardoor cerebraal oedeem en, mogelijk, intracraniale bloeding.

hyponatriëmie bij hartfalen

patiënten met chronisch hartfalen vertonen vaak tekenen en symptomen van verhoogde AVP—secretie, en zowel patiënten met hartfalen als patiënten met hyponatriëmie hebben verhoogde spiegels van circulerende neurohormonen—zoals angiotensine II, renine, cathecholaminen en vasopressine-vergeleken met patiënten met normale natriumspiegels.6-8 het vrijkomen van AVP veroorzaakt voornamelijk waterretentie in het renale opvangkanaal.Echter, theoretisch kan een toename van AVP secretie toe te voegen aan hartfalen door verergering systolische en diastolische wand stress en door directe stimulatie van myocardiale hypertrofie. CHF veroorzaakt een daling van het hart output en circulerend bloedvolume, die op zijn beurt triggers een compenserende respons gericht op het behoud van de bloeddruk. Dit stimuleert het lichaam om zowel water als natrium vast te houden.11,12 bovendien wordt bij CHF de sympathische stimulatie verhoogd, wat renale vasoconstrictie veroorzaakt.De groep met het grootste risico op hyponatriëmie bij hartfalen is vrouwelijke geriatrie met een lage lichaamsgewicht.

Er zijn aanwijzingen dat patiënten met hartfalen gevoeliger zijn voor lage natriumspiegels in serum dan de algemene populatie. Eén studie toonde een significant verband aan tussen de mortaliteit in het ziekenhuis bij patiënten met hartfalen en natriumspiegels van 135-138 mmol/l 3,terwijl een andere studie aantoonde dat een gemiddelde natriumconcentratie in serum van 138 mmol/l of minder een voorspeller was voor mortaliteit als gevolg van pompfalen bij patiënten met licht tot matig hartfalen.Daarom is gesuggereerd dat de definitie van hyponatriëmie voor patiënten met hartfalen moet worden aangepast tot een natriumspiegel in serum van 138 mmol/l of lager.

de prognostische waarde van hyponatriëmie met betrekking tot mortaliteit bij patiënten met hartfalen werd onderzocht in de evaluatiestudie naar congestief hartfalen en de effectiviteit van Longslagaderkatheterisatie (ESCAPE).Ongeveer een kwart van de patiënten bleek bij opname hypervolemische hyponatriëmie te hebben.De ONTSNAPPINGSSTUDIE duurde 180 dagen en concludeerde dat aanhoudende hyponatriëmie een onafhankelijke voorspeller is van mortaliteit, ziekenhuisopname voor hartfalen en overlijden. Persisterende hyponatriëmie werd ook geassocieerd met een hoger aantal heropnamen van hartfalen en een samenstelling van overlijden. Daarom hebben patiënten met persisterende hyponatriëmie een verhoogd risico op bijwerkingen in vergelijking met patiënten met normale natriumspiegels, ondanks overigens vergelijkbare klinische verbeteringen. Hyponatriëmie kan ook een oorzakelijke factor zijn bij hartfalen, hoewel het klinische of pathofysiologische effect op cardiale myocyten onduidelijk blijft. De bepaling van hyponatriëmie als marker of pathogene factor voor hartfalen zal een aanzienlijke impact hebben op de therapeutische implicaties en vereist daarom toekomstig onderzoek.

behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen

conventionele therapie

conventionele therapieën voor hyponatriëmie omvatten de toediening van hypertone 3% zoutoplossing, demeclocycline, lithium en ureum. Het meest effectieve regime voor de behandeling van hartfalen is een combinatie van angiotensineconverterende enzymremmers, adrenerge antagonisten en lisdiuretica. Tot op heden zijn er geen specifieke richtlijnen voor de behandeling van hyponatriëmie bij CHF. Zeer symptomatische hyponatriëmie komt soms voor bij CHF; als het echter optreedt, moet het worden behandeld met hypertone zoutoplossing met vastgestelde diurese. Toediening van zoutoplossing gaat gepaard met volumeuitbreiding en is daarom niet aan te raden, behalve in ernstige gevallen van CHF. Bovendien kan de behandeling van patiënten met hartfalen met diuretica, waaronder spironolacton, hyponatriëmie versterken door de natriumexcretie te verhogen en water vast te houden. Het gebruik van demeclocycline en ureum bij hyponatriëmie CHF is moeilijk en kan levertoxiciteit veroorzaken en wordt daarom niet aanbevolen. De minst toxische en meest voorkomende behandeling bij deze patiënten is vloeistofbeperking. Vloeistofbeperking omvat het verminderen van de inname van alle vloeistoffen: niet-voedsel vloeistof inname moet worden verlaagd tot 50ml/dag minder dan het gemiddelde dagelijkse urinevolume. Enkele dagen van beperking zijn vereist om de resultaten van deze behandeling te zien. Momenteel zijn er geen studies die de veiligheid of verdraagbaarheid van deze aanpak bij hyponatriëmie bij CHF hebben onderzocht.

Vasopressinereceptorantagonisten

AVP-receptorantagonisten zijn een nieuwe geneesmiddelenklasse die is ontwikkeld voor de behandeling van hyponatriëmie en selectief de oplosmiddelvrije waterexcretie door de nieren verhoogt. AVP receptoren zijn G-eiwit-gekoppelde receptoren met drie subtypes: V1A, V1B, en V2. Zowel V1A als V1B activeren fosfolipase C, resulterend in een stijging van intracellulair calcium. De receptoren van V2 worden gevestigd in de nier die tubuli en vasculair endotheel verzamelen, en bemiddelen de antidiuretic gevolgen van AVP. Verschillende AVP-antagonisten zijn ontwikkeld voor gebruik bij de behandeling van hyponatriëmie.Conivaptan Hydrochloride

Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) was de eerste AVP-receptorantagonist die door de US Food and Drug Administration (FDA) werd goedgekeurd voor de behandeling van euvolemische hyponatriëmie. Open-label studies hebben het gebruik van conivaptan bij hypervolemische hyponatriëmie onderzocht en hebben aangetoond dat het de natriumconcentratie in serum verhoogt.

Conivaptan werkt specifiek op V1A-en V2-receptoren en veroorzaakt een toename van de vrije waterexcretie zonder een significante toename van de afgifte van elektrolyten. Klinisch is het effect van conivaptan om het urineverlies te verhogen en de natriumconcentraties te normaliseren.

in een dubbelblind, op placebo gebaseerd onderzoek werden 162 gehospitaliseerde patiënten met acuut hartfalen gerandomiseerd om conivaptan 20 mg via intraveneuze bolus te krijgen gevolgd door een continue infusie van 40, 80 of 120 mg/dag of placebo gedurende twee dagen.De primaire eindpunten van het onderzoek waren verandering in respiratoire symptomen, urineproductie en gewicht. In alle conivaptan-armen was er een significante toename van de urineproductie en een afname van het lichaamsgewicht. Stopzetting wegens bijwerkingen trad op bij vijf patiënten in de groep met 120 mg/dag, bij vier patiënten in de groep met 80 mg/dag en bij één patiënt in elk van de andere groepen. De meeste bijwerkingen die werden waargenomen, waren het gevolg van reacties op de infusieplaats. Over het algemeen bleek conivaptan goed te worden verdragen en was hij hemodyamisch veilig bij patiënten met acuut hartfalen.

Oraal conivaptan werd vergeleken met placebo in een vijfdaags onderzoek bij 74 patiënten met hypervolemische of euvolemische hyponatriëmie. Conivaptan bleek significant werkzamer te zijn dan placebo bij het verhogen van de natriumserumconcentratie en er werd een duidelijke dosis–responsrelatie waargenomen. In beide groepen traden geen ernstige bijwerkingen op; constipatie, hoofdpijn en hypotensie kwamen echter vaker voor in de conivaptan-armen. De auteurs concludeerden dat orale conivaptan een gerichte methode biedt om de AVP-receptoren te blokkeren en de elektrolytenvrije urineexcretie te verhogen, waardoor de natriumconcentratie snel en veilig kan toenemen. Orale conivaptan bleek echter ook een significante afname te veroorzaken in het metabolisme van geneesmiddelen die via cytochroom P450 3A4 werden verwerkt, wat leidde tot een toename van de systemische blootstelling van deze geneesmiddelen. Deze bevindingen hebben de ontwikkeling van de orale vorm van conivaptan gestopt.18

Tolvaptan

Tolvaptan (Otsuka Inc.) is een orale, niet-peptide antagonist die de AVP-binding aan v2-receptoren blokkeert om de uitscheiding van elektrolytvrij water te induceren.Bij patiënten met hartfalen lijkt Tolvaptan de renale bloedstroom te verhogen, de renale vasculaire aandoeningen te verminderen en de glomerulaire filtratie te verbeteren.Bij patiënten met hartfalen verminderde tolvaptan het lichaamsgewicht en oedeem in vergelijking met placebo, zonder bijwerkingen en zonder verandering in de serumelektrolytenspiegels.

de Acute en chronische therapeutische Impact van een vasopressine-Antagonist in het onderzoek naar congestief hartfalen vergeleek eenmaal daags tolvaptan-doses van 30, 60 en 90 mg met placebo gedurende maximaal 60 dagen.Behandeling met Tolvaptan resulteerde in een hoger Niet-dosisafhankelijk netto volumeverlies dan placebo en een aanhoudende stijging van de natriumspiegels bij hyponatriëme patiënten. Er was geen significant verschil tussen de groepen in de verergering van hartfalen, hoewel post-hocanalyse aantoonde dat de mortaliteit op 60 dagen lager was bij met tolvaptan behandelde patiënten met nierdisfunctie of ernstige systemische congestie.

De werkzaamheid van vasopressine-antagonisme in de Heart Failure Trial (EVEREST) was een grootschalige studie waarin tolvaptan werd geëvalueerd naast de standaard intraveneuze therapie bij patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF), gevolgd door een dagelijkse behandeling met tolvaptan na ontslag.In het onderzoek werden 4.133 patiënten gerandomiseerd met klasse 3-4 hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) en een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% die in de afgelopen 48 uur een acute exacerbatie van CHF hadden gehad aan tolvaptan of placebo bovenop de standaardmedicatie. Hoewel er geen significant verschil was tussen de tolvaptan-en de placebogroep met betrekking tot mortaliteit ongeacht de oorzaak of een samenstelling van cardiovasculair overlijden of ziekenhuisopname voor hartfalen, verloren patiënten in de tolvaptan-groep significant meer gewicht (Een maat voor vochtverlies) tijdens een mediane follow-up van ongeveer 10 maanden. Bovendien werd behandeling met tolvaptan geassocieerd met verbeterde natriumspiegels in serum bij patiënten met hyponatriëmie. Deze gegevens suggereren dat AVP-receptorantagonisten een rol kunnen spelen bij de behandeling van patiënten met ADHF en volumeoverbelasting.

Tolvaptan werd ook poliklinisch onderzocht bij 223 patiënten met euvolemische of hypervolemische hyponatriëmie.Tolvaptan werd dagelijks toegediend in een dosis van 15 mg; de dosis werd verhoogd tot 30 mg en uiteindelijk tot 60 mg indien de serumnatriumconcentraties niet voldoende stegen. Na de eerste vier dagen van het onderzoek had de tolvaptan-groep verhoogde natriumserumconcentraties in vergelijking met de placebogroep, en dit verschil hield gedurende de volledige 30 dagen aan. De week na het staken van de behandeling met tolvaptan keerde hyponatriëmie bij alle patiënten terug. Met Tolvaptan geassocieerde bijwerkingen waren onder meer verhoogde dorst, droge mond en vaker plassen.

Lixivaptan

Lixivaptan (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) is een orale, niet-peptide, competitieve AVP-antagonist die selectief de V2-receptor richt. Lixivaptan werkt door een afname van de herabsorptie van het renale water te veroorzaken en de osmolaliteit van de urine te verminderen zonder de natrium-of andere serumconcentraties van elektrolyten te beïnvloeden. Het effect van lixivaptan werd onderzocht bij 42 patiënten met licht tot matig hartfalen in een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde studie.Na ‘ s nachts vochtdeprivatie kregen patiënten enkelblinde placebo bij aanvang en dubbelblinde studiemedicatie (placebo of lixivaptan) 10, 30, 75, 150, 250, of 400 mg) op dag één. Dit werd gevolgd door voortdurende vloeistofbeperking gedurende vier uur en daarna 20 uur met Ad libitum vloeistof inname. In dit onderzoek vertoonden patiënten een dosisafhankelijke toename van de urinestroom en oplosmiddelvrije excretie. Er werd geen afname van de nierfunctie of neurohormonale activatie waargenomen. Deze resultaten wijzen op een rol voor AVP bij het vasthouden van water bij patiënten met hartfalen en tonen het potentieel aan van lixivaptan voor de behandeling van het vasthouden van water. De resultaten ondersteunen ook het gebruik van lixivaptan bij hyponatriëmie en zijn vergelijkbaar met eerdere bevindingen bij patiënten met hartfalen.

begin 2008 werd begonnen met een fase III-onderzoek met lixivaptan bij 650 patiënten die in het ziekenhuis waren opgenomen wegens verergerd hartfalen. De behandeling van hyponatriëmie op basis van LixivAptan in de NYHA klasse III/IV Cardial patient Evaluation (BALANCE) trial is een multicenter, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie die zal plaatsvinden in Europa en de VS. Het primaire eindpunt van het onderzoek is het evalueren van de veiligheid en werkzaamheid van lixivaptan bij het verhogen van de natriumserumconcentratie bij patiënten met hartfalen met hyponatriëmie. Gehoopt wordt dat de resultaten van deze studie het potentieel van lixivaptan zullen bevestigen om tegemoet te komen aan de onvervulde behoeften van patiënten met hartfalen.

andere Vasopressinereceptorantagonisten

Satavaptan (sanofi-aventis) is een selectieve, oraal beschikbare, niet-peptide vasopressin V2-receptorantagonist. Het middel is momenteel in ontwikkeling voor euvolemische en hypervolemische dilutionele hyponatriëmie geassocieerd met SIADH en ascites in levercirrose. Bij patiënten met SIADH vertoonde satavaptan een significant voordeel ten opzichte van placebo in termen van verhoging van de natriumspiegels in serum ten opzichte van de uitgangswaarde (79 en 83% responders in de satavaptan-arm versus 13% responders in de placebo-arm). Er werden geen geneesmiddelgerelateerde ernstige bijwerkingen geregistreerd.

samenvatting

hyponatriëmie is de meest voorkomende elektrolytische afwijking in de klinische praktijk en bleek aanwezig te zijn bij een kwart van de patiënten die waren opgenomen met hartfalen. De behandeling van hartfalen met hyponatriëmie was een uitdaging met de huidige behandelingsopties. Vloeistofbeperking is de meest gebruikte behandeling, maar is onvoorspelbaar en is niet klinisch onderzocht in deze omgeving. Een nieuwe klasse van geneesmiddelen, vasopressin receptorantagonisten, kan een meer effectieve behandelingsoptie bieden voor patiënten met hartfalen met hyponatriëmie. Van Conivaptan, tolvaptan en lixivaptan is aangetoond dat ze alle gericht zijn op arginine vasopressinereceptoren en het elektrolytvrij urineverlies verhogen, waardoor de natriumserumconcentratie stijgt. Hiervan is momenteel alleen conivaptan voor injectie in licentie gegeven voor gebruik, hoewel orale versies van tolvaptan en lixivaptan een laat stadium van klinische evaluatie ondergaan. Verdere langetermijnstudies zijn nodig om het volledige potentieel van deze medicijnklasse bij de behandeling van hyponatriëmie bij hartfalen te evalueren.