cerebrale folaatdeficiëntie (CFD) kan worden gedefinieerd als elk neurologisch syndroom geassocieerd met een laag cerebrospinaal vocht (CSF) 5-methyltetrahydrofolaat (5MTHF), de actieve folaatmetaboliet, in aanwezigheid van een normaal folaatmetabolisme buiten het zenuwstelsel. CFD kan het gevolg zijn van verstoorde folaat transport of van verhoogde folaat turnover binnen het centrale zenuwstelsel (CNS). We rapporteren over een nieuw neurometabolisch syndroom bij 20 kinderen, dat we ‘idiopathische CFD’noemen. Typische kenmerken werden manifest vanaf de leeftijd van 4 maanden, beginnend met duidelijke onrust, prikkelbaarheid, en slaapstoornissen gevolgd door psychomotorische vertraging, cerebellaire ataxie, spastische paraplegie, en dyskinesie; epilepsie ontwikkelde zich in ongeveer een derde van de kinderen. De meeste kinderen vertoonden vertraging van de hoofdgroei vanaf de leeftijd van 4 tot 6 maanden. Visuele stoornissen begonnen zich te ontwikkelen rond de leeftijd van 3 jaar en progressief perceptief gehoorverlies begon vanaf de leeftijd van 6 jaar. Neuroimaging vertoonde atrofie van frontotemporale regio ‘ s en periventriculaire demyelinisatie bij zeven kinderen, langzaam progressieve supra – en infratentoriële atrofie bij drie kinderen en normale bevindingen bij de rest. Omdat het actieve folaattransport naar het CZS plaatsvindt via de endocytose van het receptor-gemedieerde folaatreceptoreiwit 1 (FR1), werd DNA-sequencing van het FR1-gen uitgevoerd en normaal bevonden. CSF-eiwitanalyse toonde echter een niet-functioneel FR1-eiwit aan, waarvan wordt vermoed dat het het gevolg is van post-translationele defecten van FR1-eiwit n-glycosylering, de aanwezigheid van folaatantagonisten met irreversibele binding, of auto-antilichamen die de folaatbindingsplaats van FR1 blokkeren. Orale behandeling met 5-formyltetrahydrofolaat (folinezuur) moet worden gestart in lage doses van 0,5-1 mg/kg/dag, maar bij sommige patiënten zijn hogere dagelijkse doses folinezuur van 2-3 mg/kg/dag nodig om de CSF 5MTHF-waarden te normaliseren. Dit voorgestelde behandelingsprotocol resulteerde in een gunstige klinische respons bij patiënten die vóór de leeftijd van zes jaar werden geïdentificeerd, terwijl een gedeeltelijk herstel met een slechtere uitkomst werd gevonden na de leeftijd van 6 jaar. 1, 3 en 6 maanden na het begin van de behandeling dienen zorgvuldige klinische en EEG-monitoring te worden uitgevoerd. Na vier tot zes maanden behandeling met folinezuur moet de liquor – analyse worden herhaald om over-of onderdosering van folinezuur te voorkomen. Secundaire vormen van CFD zijn erkend tijdens chronisch gebruik van antifolaat en anticonvulsieve geneesmiddelen en in verschillende bekende aandoeningen zoals Rett syndroom, Aicardi-Goutières syndroom, 3-fosfoglycerate dehydrogenase deficiëntie, dihydropteridine reductase deficiëntie, aromatische aminozuur decarboxylase deficiëntie, en Kearns-Sayre syndroom. Het pathogene verband tussen deze onderliggende specifieke ziekte-entiteiten en de waargenomen secundaire CFD is niet opgelost.