Abstract
doel. Om de incidentie van misselijkheid, braken en arteriële hypotensie tussen carbetocine en oxytocine te vergelijken om hemorragie na keizersnede (CS) te voorkomen. Methode. Een gerandomiseerde gecontroleerde studie bij zwangere vrouwen die geplande CS ondergaan. Groepen werden gerandomiseerd naar carbetocin of oxytocine. Bloeddruk( BP), hartslag, aanwezigheid van misselijkheid/braken, en de behoefte aan vasopressoren werden geëvalueerd tijdens de operatie. Preoperatieve en postoperatieve hemoglobine-en hematocrietwaarden werden vergeleken. Resultaat. Achtenvijftig vrouwen werden gerandomiseerd (carbetocin ; oxytocine ). Beide geneesmiddelen hadden hypotensief effect, verschil in BP voor carbetocine versus oxytocine: systolisch (14,4 ± 2,4 mmHg versus 8,5 ± 1,8 mmHg); diastolisch ( 7,8 ± 1,6 mmHg versus 8,9 ± 3,0 mmHg) zonder significant verschil tussen de geneesmiddelen (en ). Beide groepen hadden een vergelijkbare behoefte aan vasopressoren. De aanwezigheid van misselijkheid was niet zeldzaam, maar het verschil was niet statistisch significant (). Het gemiddelde bloedverlies was iets lager in de carbetocin-groep, maar niet statistisch significant (). Conclusie. In geplande CS werd een mogelijk klinisch significant lagere incidentie van misselijkheid na carbetocine opgemerkt, maar dit was niet statistisch significant. Er waren geen verschillen met betrekking tot bloeddruk, hartslag, de behoefte aan vasopressor en bloedverlies. De studie werd geregistreerd in het International Journal of Clinical Trials (ISRCTN 95504420, 2/2017).
1.
postpartumbloeding (PPH) vormt een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij de moeder en compliceert ongeveer 6% van alle bevallingen . De meest voorkomende oorzaak van PPH is baarmoederatonie, die tot 80% van de gevallen bijdraagt . Onder andere keizersnede (CS) is een bekende risicofactor voor PPH en het wordt geadviseerd om uterotonische middelen onmiddellijk na extractie van de foetus systematisch toe te dienen .
momenteel wordt oxytocine het vaakst gebruikt als middel van eerste keuze na keizersnede. Vanwege de korte halfwaardetijd (4 tot 10 minuten), vereist het continue of vaak herhaalde toediening. Meer recent is carbetocin ontwikkeld als een langwerkende oxytocine-agonist en wanneer het wordt toegediend, resulteert het in een aanhoudende samentrekking van de baarmoeder. In een systematische beoordeling en meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde studies, carbetocin wordt geassocieerd met een verminderde behoefte aan extra uterotone middelen, maar geen verschillen worden genoteerd voor PPH, ernstige PPH, gemiddelde geschatte bloedverlies, of bijwerkingen . Verschillende bijwerkingen, waaronder misselijkheid, braken of arteriële hypotensie die uiteindelijk leidt tot duizeligheid of zelfs syncope, zijn alleen onderzocht als secundaire eindpunten van gerandomiseerde gecontroleerde studies . Aangezien carbetocin een gewijzigde versie van oxytocine is, mag worden verwacht dat mogelijke bijwerkingen vergelijkbaar kunnen zijn. Hypotensie, een belangrijke hemodynamische bijwerking, is beschreven met zowel oxytocine als carbetocine . Wanneer carbetocin wordt vergeleken met een lage dosis oxytocine, lijken hemodynamische bijwerkingen in beide groepen vergelijkbaar te zijn. Er is geen verschil in hypotensie waargenomen tussen verschillende doses van 20 tot 100 µg carbetocine en over het algemeen wordt hypotensie waargenomen bij 40 tot 55% .
in deze studie willen we de meest voorkomende bijwerkingen van zowel carbetocine als oxytocine vergelijken, namelijk misselijkheid, braken en blozen tijdens primaire ongecompliceerde keizersnede en het hemodynamische effect. We veronderstellen dat beide medicijnen vergelijkbare effecten zullen hebben.
2. Methoden
2.1. Studieopzet
het onderzoeksprotocol is eerder gepubliceerd . In het kort worden in deze dubbelblinde, gerandomiseerde studie met één centrum twee actieve interventiearmen vergeleken, één met carbetocine en de andere met oxytocine. Deelnemers worden willekeurig toegewezen na eenvoudige randomisatieprocedure in 1: 1 verhouding tot een van de twee behandelingsgroepen. Een computer-gegenereerde randomisatie lijst werd gegenereerd met behulp van SPSS21. Medicatie werd bereid door een vroedvrouw die de patiënt niet behandelde om ervoor te zorgen dat de patiënt, gynaecoloog, anesthesioloog en vroedvrouw die klinisch verantwoordelijk is voor de patiënt blind zijn voor de medicatie. Het onderzoek vond plaats in het Universitair Ziekenhuis Antwerpen( UZA), België. De deelnemers werden gerekruteerd op het moment dat ze in het ziekenhuis aankwamen voor een geplande keizersnede. Vrouwen met singleton-zwangerschappen die een geplande keizersnede ondergingen na voldragen periode (≥37 weken) onder gecombineerde spinale/epidurale anesthesie werden allemaal opgenomen. Vrouwen met medische aandoeningen die mogelijk de uitkomstmetingen beïnvloeden (misselijkheid, braaksel en hypotensie) werden uitgesloten: diabetes, reeds bestaande hypertensie, pre-eclampsie, zwangerschapshypertensie en bekende gastro-intestinale aandoeningen. De onderzoeks-en ethische commissie van het Universitair Ziekenhuis Antwerpen keurde het studieprotocol goed (Belgisch nummer: D300201110299) en kreeg van alle proefpersonen schriftelijke geïnformeerde toestemming. De studie werd geregistreerd in het International Journal of Clinical Trials als ISRCTN 95504420 (februari 2017) .
2.2. Interventie
de controlegroep ontving de standaarddosis oxytocine (Syntocinon, Sigma-Tau, Rome, Italië) zoals gebruikt in ons ziekenhuis, 5 IU (internationale eenheden) oxytocine in 10 ml NaCl 0.9% gedurende 3 minuten, gevolgd door 10 IE oxytocine in 1000 ml kristalloïde (Plasma-Lyte®, Baxter SA, België) gedurende 24 uur. De studiegroep ontving 100 µg carbetocin (Pabal®, Ferring NV, Aalst, België) in een enkele dosis in 10 ml NaCl 0,9% gedurende 3 minuten, gevolgd door 1000 ml kristalloïde (Plasma-Lyte, Baxter SA, België) gedurende 24 uur. Alle patiënten ondergingen een operatie met behulp van dezelfde gestandaardiseerde Joel-Cohen techniek voor keizersnede als algemeen gebruikt in ons ziekenhuis. Patiënten kregen fenylefrine of efedrine in bolus (afhankelijk van de hartslag) wanneer de systolische bloeddruk (BP) met meer dan 10% daalde ten opzichte van baseline of systolische BP < 100 mmHg.
2.3. Resultaten
2.3.1. Primaire uitkomsten
misselijkheid en braken werden elke drie minuten geëvalueerd met de volgende schaal: 0 = geen misselijkheid en geen braaksel; 1 = lichte misselijkheid en geen braken; 2 = matige misselijkheid en geen braken; 3 = ernstige misselijkheid en braken. Flushing werd waargenomen als aanwezig of afwezig. De hartslag en bloeddruk worden elke drie minuten gemeten vanaf de toediening van de anesthesie tot het einde van de operatie.
2.3.2. Secundaire resultaten
als secundaire resultaten werd het verschil in hemoglobine en hematocriet 24 tot 2 uur voor de interventie en 48 uur na de interventie geregistreerd. Dit dient als vervanging voor de totale hoeveelheid verloren bloed en postpartumbloeding. Verder werd de behoefte aan extra uterotonica opgemerkt. Secundair aan het hemodynamisch effect werd de noodzaak van vasopressieve medicatie gedocumenteerd.
2.4. Statistische analyse
analyse wordt uitgevoerd volgens de intentie om te behandelen en per protocol. We berekenden dat 150 patiënten per groep 80% vermogen zou leveren en een statistische significantie van 0,05 om een 15% tot 5% afname van de incidentie van misselijkheid en braken in de behandelingsgroepen te detecteren; we beschouwden dit verschil als klinisch relevant. De dichotomic variabelen met inbegrip van misselijkheid en het braken worden vergeleken door Chi-kwadraat test of de nauwkeurige test van Fisher zoals aangewezen. Voor continue variabelen werd de Student-test gebruikt voor normaal gedistribueerde gegevens. Voor alle tests, betekenis werd aanvaard op .
3. Resultaten
3.1. Patiëntenkenmerken
achtenzestig vrouwen werden in de twee behandelingsgroepen opgenomen en even gerandomiseerd. Tien vrouwen werden uitgesloten van de analyse (acht in de oxytocine-groep en twee in de carbetocine-groep) vanwege onvolledige gegevens (figuur 1). De studie werd voortijdig gestopt voordat de geplande inclusies waren voltooid vanwege de langzame inclusie (vanwege het lagere aantal geplande keizersnede bij patiënten met een laag risico in onze instelling), omdat we vreesden voor de invloed van veranderingen in anesthesiologische protocollen. Patient characteristics of both groups were similar, demonstrating correct randomization (Table 1). Gestational age was in all patients 38 to 40 weeks.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| All values are mean ± standard deviation. NA: not applicable. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3.2. Primaire resultaten
alle patiënten kregen medicatie per randomisatie lijst, dus de intentie om te behandelen en per protocol analyse zijn identiek. Wat de primaire resultaten betreft, vonden we geen significant verschil tussen de groepen. De bijwerkingen in beide groepen waren gelijk: 23% met carbetocine versus 22% met oxytocine (Tabel 2). Nausea was present in 2/32 (6%) and 4/26 patients (15%) for carbetocin and oxytocin, respectively; there was no significant difference (). Flushing could be seen in 4/32 (13%) and 2/26 (7%) patients, respectively (). Only one patient in the oxytocin group required an antiemetic agent.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ΔHb = (preoperative haemoglobin) − (haemoglobin 48 h after caesarean section) ± standard deviation; ΔHct = (preoperative haematocrit) − (haematocrit 48 h after caesarean section) ± standard deviation. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
De figuren 2 en 3 laten de ontwikkeling zien van de systolische druk, de diastolische druk en de hartslag in de tijd, gemeten om de 3 minuten. Beide groepen hadden een vergelijkbare bloeddruk en hartslag preoperatief. De hemodynamische effecten van zowel oxytocine als carbetocine bestaan uit vasodilatatie en resulteren in hypotensie. Dit is na drie minuten zichtbaar en blijft gedurende de hele procedure stabiel. De gemiddelde daling in systolische bloeddruk na 3 minuten was 14,4 mmHg (95% BI 9,5–19,3) voor carbetocine en 8,6 mmHg (95% BI 4,8–12,4) voor oxytocine en diastolische druk daalde tot 7,8 mmHg (95% BI 4,5–11).1) versus 8,9 mmHg (95% BI 2,8–15,0) respectievelijk. Tussen de groepen was er geen significant verschil in BP na toediening, noch veranderde dit na 6 of meer minuten.
De gemiddelde hartslag veranderde niet na behandeling met carbetocine of oxytocine.
3.3. Secundaire resultaten
het gebruik van vasoactieve geneesmiddelen (fenylefrine of efedrine) was noodzakelijk om de bloeddruk op een aanvaardbaar niveau te houden bij 25% van de carbetocine-patiënten versus 23% in de oxytocinegroep, die niet significant verschilden (). Patiënten die vasoconstrictieve medicatie nodig hadden, kregen in de meeste gevallen meerdere doses om een adequate bloeddruk te handhaven.
gemiddelde ΔHb was iets hoger in de oxytocinegroep 1,50 g/dL versus 1,45 g / dL maar het verschil was niet significant (), noch was het verschil in hematocriet: 4,08 versus 3,80 () voor respectievelijk oxytocine en carbetocine. Preoperatief kwam de behoefte aan extra uterotonica niet voor in de carbetocin-groep, terwijl twee patiënten die oxytocine kregen extra carboprost () nodig hadden.
4. Discussie
tot nu toe zijn slechts een paar studies uitgevoerd naar het verschil in hemodynamische effecten, dat wil zeggen het effect op de bloeddruk en de hartslag, tussen oxytocine en carbetocine . Voor zover wij weten, geen eerdere studie waargenomen misselijkheid, braken, en blozen als een primaire uitkomst. We vonden misselijkheid en braaksel aanwezig te zijn in een klinisch relevant percentage van de patiënten, 15% en 6% in oxytocine en carbetocine, respectievelijk. Hoewel niet statisch verschillend, kan een dergelijk verschil klinisch relevant zijn. Verder zagen we geen verschillen met betrekking tot BP/hartslag en de behoefte aan vasopressoren. Tot slot merkten we op dat carbetocine en oxytocine resulteren in gelijke postoperatieve Versus preoperatieve hemoglobineverschillen.
keizersnede blijft een risicofactor voor PPH . Het profylactisch gebruik van uterotonica vermindert het gemiddelde bloedverlies en daarmee de morbiditeit en mortaliteit van de moeder. Hoewel oxytocine al lang het product van eerste keus is, heeft carbetocin zijn plaats in moderne verloskunde gevonden. Tot nu toe blijft het beste product voor de preventie onderwerp van discussie . Beide producten worden verondersteld om een soortgelijk werkingsmechanisme te hebben; dat wil zeggen, oxytocine en carbetocine binden aan dezelfde receptor . Oxytocin is een receptoragonist en carbetocin is een lange werkende variant. Een studie van Cole et al. vergeleken het in vitro effect van oxytocine en carbetocine op de contractiliteit van myometriummonsters verkregen tijdens electieve keizersnede en vond de eerstgenoemde effectiever . Wat het in vivo effect betreft, werden oxytocine en carbetocine in de primaire keizersnede in meerdere onderzoeken vergeleken, maar er konden geen verschillen in werkzaamheid worden gezien. Met betrekking tot de negatieve effecten slechts een paar studies zijn uitgevoerd.
misselijkheid, braken en flushing zijn de meest voorkomende bijwerkingen die optreden wanneer carbetocine of oxytocine wordt gebruikt voor de preventie van PPH. Moertl et al. beschreven in een gerandomiseerde studie en de effecten op bloeddruk en hartslag. Als secundair resultaat, vermeldden zij dat misselijkheid, braaksel, het flushen, en hoofdpijn het meest de gemeenschappelijke nadelige gevolgen waren en zij leken gelijk tussen carbetocin en oxytocine. In onze studie hebben we bevestigd dat deze bijwerkingen gelijk zijn tussen de twee producten. Misselijkheid kwam iets vaker voor in de oxytocine, maar in de carbetocin-groep werd een negatief flushing vaker gezien. Algemene bijwerkingen bleven zeldzaam in beide groepen.het is bekend dat zowel carbetocine als oxytocine hypotensie veroorzaken, zeker bij toediening in hoge doses ter preventie van PPH. In ons Centrum gebruiken we een lagere dosis oxytocine omdat de uteriene contractiliteit voldoende is na 3 IU , en het hypotensieve effect kan afnemen. Voor zover bekend wordt in de meeste centra in België een standaarddosis van 10 IU (=1 ampulla) oxytocine gegeven na keizersnede. Het is mogelijk dat met zo ‘ n hoge dosis oxytocine het verschil in misselijkheid en braaksel nog hoger zou zijn, wat resulteert in een statistisch significant lagere incidentie in de carbetocin-groep. Wij vinden niet dat hiervoor een onderzoek moet worden opgezet, aangezien bewezen is dat de dosis “1 ampulla” hoger is dan de hoeveelheid die nodig is voor de preventie van postpartumbloeding na keizersnede. We ontdekten dat, zelfs met de lagere dosis toegediend, oxytocine een hypotensief effect heeft en dit was vergelijkbaar met dat van carbetocine. Na een initiële daling van de bloeddruk bleef de meerderheid van de patiënten stabiel tot het einde van de procedure. Deze hemodynamische effecten van carbetocine en oxytocine die we vonden waren vergelijkbaar met die gevonden door Moertl et al. en Larciprete et al. . Ze beschreven dezelfde daling in BP onmiddellijk na toediening en een herstelfase daarna. Als we naar onze grafieken kijken zien we dezelfde trend. Wat de minimale effectieve dosis van carbetocin betreft, blijft de discussie open. Een recente studie door Khan et al. bleek dat carbetocin even werkzaam blijkt te zijn in een dosis die minder is dan een vijfde van de momenteel aanbevolen dosis van 100 µg. In hetzelfde artikel werd een lagere incidentie van hypotensie als secundair resultaat gerapporteerd . Hoewel de meeste studies een effectieve dosis van 100 µg rapporteren, MOETEN in de toekomst Grotere vergelijkende studies worden opgezet met lagere doses carbetocine en bijwerkingen als primaire resultaten .
zoals eerder gevonden door Jin et al. , konden wij noch een verschil in doeltreffendheid tussen oxytocine en carbetocin met betrekking tot gemiddeld bloedverlies zien. In het verleden werd in verschillende studies gekeken naar het meest effectieve middel voor preventie van PPH. Hoewel de behoefte aan extra uterotonica in het voordeel van carbetocine was, kon geen van deze onderzoeken een significant verschil in geschat bloedverlies, behoefte aan transfusie of gemiddelde daling van hemoglobine identificeren. Onze studie bevestigde deze bevindingen, hoewel dit niet het primaire eindpunt was. Het verschil in hemoglobine was lager voor carbetocine, maar dit was noch statistisch noch klinisch significant. Als we kijken naar de behoefte aan extra uterotonica of de behoefte aan bloedtransfusie, konden er geen verschillen worden gevonden.
de sterkte van onze studie is de homogene groep, zonder andere verstorende factoren die misselijkheid en braken beïnvloeden, zoals gelijktijdige medicatie, eerdere weeën of verschillen in chirurgische techniek. Beperkingen van deze studie zijn meerdere. Een belangrijk punt van zwakte is dat we het onderzoek voortijdig hebben gestopt, wat betekent dat we niet kunnen uitsluiten dat er meer patiënten hadden kunnen worden opgenomen en dat er nog steeds een significant verschil zou kunnen optreden. De gerandomiseerde groepen waren te klein om het getal te bereiken dat in onze energieanalyse werd berekend. Er werd besloten om het proces na twee jaar te stoppen vanwege gebrek aan inclusies. Dit was voornamelijk te wijten aan het feit dat geplande keizersnede bij vrouwelijke termieten zeer zeldzaam is in onze instelling, meestal voor stuitligging of herhaalde keizersnede (Tabel 1).
in deze setting namen we alleen patiënten op die waren opgenomen voor een geplande keizersnede; in een noodsituatieomgeving konden verschillen in hemodynamisch effect worden opgemerkt en konden verschillen duidelijker worden. Bijwerkingen zoals misselijkheid en braken kunnen veranderen in een setting met een niet-sober patiënt. De misselijkheid schaal die we gebruikten in deze studie is een niet-gevalideerde schaal, die zijn beperkingen in statistische kracht heeft. Aan de andere kant is onze studie de eerste die primair de verschillen in bijwerkingen bij gezonde proefpersonen onderzoekt, wat een klinisch relevante uitkomstmaat is. De populatie was correct gerandomiseerd, wat vergelijkbare groepskenmerken gaf. BP metingen waren automatisch, dus er was geen interobserver variatie.
5. Conclusie
we concluderen dat oxytocine en carbetocine een vergelijkbaar effect hebben op misselijkheid en braken; als er enig verschil is, zal het zijn dat carbetocin waarschijnlijk resulteert in minder misselijkheid en braken, wat klinisch relevant kan zijn, hoewel het verschil niet statistisch significant werd vanwege het gebrek aan voldoende vermogen in deze studie. Beide producten hebben een vergelijkbare invloed op BP, hartslag, de behoefte aan vasopressor en bloedverlies.
belangenconflicten
De auteurs verklaren dat er geen belangenconflicten zijn met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
