Nøkkelord

psoriasis; psoriasisartritt; bimekizumab; bispesifikt middel

Innledning

Psoriasis Er en kronisk inflammatorisk hudlidelse som i minst 20% av tilfellene kan være forbundet med leddgikt (PsA) . Hud-og leddbetennelse drives av et bredt spekter av veier, selv om flere bevislinjer støttet den patogene modellen sentrert på interleukin (IL)-23/IL-17A-aksen . VED SIDEN AV il-23/IL-17-aksen som spiller en sentral rolle i psoriasispatogenesen, bidrar andre cytokiner med proinflammatorisk og/eller proproliferativ aktivitet til utviklingen av psoriasisfenotypen . BLANT DEM, IL-17F, som viser større enn 50% strukturell homologi og overlappende biologisk funksjon MED IL-17A, resulterer 30 ganger mindre biologisk aktiv ENN IL-17A . BÅDE IL-17A OG IL-17F er i økende grad uttrykt i psoriasislesional hud og betent synovium Fra PsA . PÅ SAMME MÅTE SOM IL-17A kan IL-17F samarbeide med TNF for å indusere produksjon av viktige proinflammatoriske cytokiner, og dermed forsterke vevsbetennelse . Dobbel blokade AV IL-17A og IL-17F induserer en mer potent suppresjon av inflammatoriske signaler, sammenlignet med selektiv IL-17A eller IL-17F hemming, noe som reduserer ekspresjonen av betennelsesbundne gener og cytokiner, så vel som sykdomsrelevant immuncellemigrasjon, i større grad . Disse dataene ga begrunnelsen for å utvikle et bispesifikt humanisert monoklonalt IgG1-antistoff, kalt bimekizumab, som samtidig kan nøytralisere BÅDE IL-17A og IL-17F.

Kliniske studier som testet bimekizumab for behandling av psoriasis: den første-i-humane, placebokontrollerte, enkeltdose-eskalerende studien randomiserte 13 personer til placebo og til eskalerende doser av bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg og 640 mg) viste lovende resultater .kliniske resultater. Alle forsøkspersonene som fikk en enkelt bimekizumabdose ved baseline ble fulgt i 20 uker. Klinisk respons ble påvist med høyere bimekizumabdoser (160 mg, 480 mg og 460 mg) innen uke 2, og nådde den maksimale forbedringen mellom uke 4 og 6 som ble opprettholdt gjennom 16-20 uker. Hos pasienter behandlet med 480 mg og 460 mg bimekizumab injeksjon, ble reduksjonen av sykdomsgrad estimert som minst 90% forbedring av baseline psoriasis index severity area (PASI) score (PASI 90 respons) oppnådd hos 83% av pasientene fra uke 6-12, og hos 90% ved uke 12. Totalt ble 78 bivirkninger hos alle 39 deltakere (inkludert placebo – og bimekizumabbehandlede personer) klassifisert som milde eller moderate, bortsett fra en. Den alvorlige bivirkningen ble ikke klassifisert som behandlingsrelatert: den ble observert hos en 40 mg bimekizumabbehandlet pasient, og den besto av oppkast som krevde sykehusinnleggelse. Deretter ble en multisenter, randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert fase IIB-studie (KALT BE ABLE-studien) testet bimekizumab vs. placebo hos voksne pasienter med moderat til alvorlig kronisk plakkpsoriasis . Studien inkluderte en 12-ukers behandlingsperiode etterfulgt av en forlengelsesfase for kvalifiserte pasienter, der det ble gjennomført et sikkerhetsoppfølgingsbesøk 20 uker etter siste dose studiemedisin, da de pasientene som ikke deltok i forlengelsesstudien . BE ABLE-studien inkluderte 250 pasienter med kronisk plakkpsoriasis med et berørt kroppsoverflate på minst 10% og PASI på minst 12. Pasientene ble randomisert 1:1:1:1:1:1 for å få subkutan bimekizumab hver 4. uke i doser på 64 mg, 160 mg, 160 mg med 320 mg startdose, 320 mg, 480 mg eller placebo subkutant . Det primære endepunktet i denne studien var OPPNÅELSEN AV PASI90-respons ved uke 12. Reduksjonen av minst 2 kategorier eller oppnåelse av klar eller nesten klar hudtilstand som definert av Utprøvers Globale Vurdering (Iga) ved uke 8 og ved uke 12, PASI90-respons ved uke 8, PASI75-respons ved uke 12 og PASI100-respons ved uke 12, representerte de sekundære endepunktene . Sytti-ni prosent og 60% av pasientene fikk HENHOLDSVIS PASI90-og PASI100-respons ved uke 12. Omfanget og hastigheten på klinisk respons var imponerende, noe SOM ble demonstrert av det høye antallet PASI90-respondere ved uke 8 (opptil 86%), PASI75 (opptil 93%) og PASI100 (opptil 60%) ved uke 12 . Klinisk effekt var signifikant høyere sammenlignet med placebo når DET gjaldt PASI-og IGA-reduksjon . Sikkerhetsdatasettet viste behandlingsrelaterte bivirkninger (Teaer) hos 61% av bimekizumabbehandlede pasienter vs. 36% av placebobehandlede pasienter. De vanligst rapporterte Teaene (> 5% pasienter i en hvilken som helst gruppe) ved uke 12 var representert ved nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjoner, artralgi, γ-glutamyltransferase økning, luftveisinfeksjon, nøytropeni, rhinitt, tonsillitt, hypertensjon, oral candidiasis, hodepine, leukopeni og oppkast . Soppinfeksjoner inkludert oral candidiasis, oral soppinfeksjon, vulvovaginal mykotisk infeksjon og tinea pedis ble rapportert i 9 (4).3%) bimekizumabbehandlede pasienter og de kan forventes på grunn av DEN beskyttende rollen TIL BEGGE IL-17 cytokiner mot soppinfeksjoner. Bivirkninger førte til seponering av behandlingen hos 4,8% av bimekizumabbehandlede pasienter og hos 2,4% av placebogruppen .Kliniske studier som testet bimekizumab for behandling av psoriasisartritt: en fase ib, dobbeltblind, placebokontrollert, proof-of-concept studie randomiserte PsA-pasienter til bimekizumab (n = 39) eller placebo (n=14) i 20 uker . Ulike doseregimer med bimekizumab ble testet samtidig med bruk av antiinflammatoriske og antirevmatiske produkter, folsyre, analgetika og DMARDs. Sykdom alvorlighetsgrad ble vurdert Av American College Of Rheumatology (ACR) score. Pasienter som fikk BIMEKIZUMAB hadde større felles forbedring og oppnådde høyere forekomst AV ACR20 (minst 20% forbedring av BASELINE ACR score) respons, ACR50 og ACR70, sammenlignet med placebo . Primært effektendepunkt (ACR20 ved uke 8) ble oppnådd hos 80% av pasientene, ACR50 hos 40% og ACR70 hos 23% (ACR70). ACR50-og ACR70-responsrater ble hyppigere observert ved uke 12 og uke 16 hos henholdsvis 57% og 37% av pasientene . Klinisk respons var tydelig allerede i uke 2.

hos pasienter med hudinvolvering ≥3% kroppsoverflate var responsraten for UKE 8 FOR PASI75 og PASI100 henholdsvis 100% og 87%. Ingen uventede sikkerhetssignaler ble oppdaget, med de fleste Teaer klassifisert som milde eller moderate, mens alvorlige AEs ikke var relatert til studielegemidlet . EN nylig utført multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, parallellgruppe, doseavhengig fase IIB (BE ACTIVE) studie som inkluderte 206 Pasienter med PsA som ble tildelt bimekizumab eller placebo i løpet av en 12-ukers dobbeltblind behandlingsperiode, etterfulgt av re-randomisering til de forskjellige doseblinde bimekizumabbehandlingsgruppene i 36 uker . Den totale behandlingsvarigheten var 48 uker. ACR50 (primært endepunkt) respons ble oppnådd hos opptil 46% av bimekizumabbehandlede pasienter, sammenlignet med 7% av placebobehandlede pasienter, ved uke 12 . Disse resultatene ble oppnådd i en blandet pasientpopulasjon bestående av både biologiske naï og biologisk eksponerte pasienter .

bimekizumab-behandlede pasienter med hudinvolvering ≥3% kroppsoverflate, i opptil 60% av tilfellene opplevde en fullstendig hudclearance (PASI100), mens opptil 65% hadde PASI90-respons (sekundært endepunkt) vs. 7% av placebogruppen, ved uke 12 .

Konklusjon

Andre bispesifikke biologiske midler er utviklet for behandling av psoriasis, og de blir nå testet i kliniske studier . Likevel er bimekizumab det første bispesifikke biologiske stoffet som går inn i fase III-programmet. Disse foreløpige dataene viste bemerkelsesverdig en forhøyet og rask effekt av bimekizumab i å rydde hud og forbedre leddbetennelse. Det vil være interessant å ha bekreftende data fra de 5 studiene som utgjør det nåværende fase III-programmet, spesielt fra head-to-head-studiene som sammenligner bimekizumab med ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) eller secukinumab (NCT03536884).

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) Psoriasisartritt: epidemiologi, kliniske egenskaper, kurs og utfall. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) Skanner Immunopatogenesen av Psoriasis. Int J Mol Sci 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) Interleukin 17 Familie Cytokiner: Signaleringsmekanismer, Biologiske Aktiviteter og Terapeutiske Implikasjoner. Kald Vår Harb Perspect Biol 10: a028522.
4. Wright JF, Bennett F, Li B, Brooks J, Luxenberg DP, Et al. (2008) det humane IL-17F/IL-17A heterodimere cytokin signaler GJENNOM IL-17RA/IL-17RC reseptorkomplekset. J Immunol 181: 2799-2805.
5. Maroof A, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) Dobbel IL-17A og IL-17F-hemming med bimekizumab gir bevis FOR IL-17F-bidrag til immunmediert inflammatorisk hudrespons. J Investere Dermatol 137: S120.Maroof A, Baeten D, Archer S, Griffiths M, Shaw S (2017) IL-17F bidrar til human kronisk betennelse i synovialt vev: preklinisk bevis med dobbel IL-17A og IL-17F hemming med bimekizumab i psoriasisartritt. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
6. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) bimekizumab dual inhibering AV IL-17A OG IL-17F gir bevis PÅ IL-17F bidrag til kronisk betennelse i sykdomsrelevante celler. Ann Rheum Dis 76: 213.
7. VAN Baarsen LG, Lebre MC, van Der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, Et al. (2014) Heterogent uttrykksmønster av interleukin 17a (IL-17A), IL-17F og deres reseptorer i synovium av revmatoid artritt, psoriasisartritt og slitasjegikt: mulig forklaring på ikke-RESPONS på ANTI-IL-17-terapi? Leddgikt Res Ther 16: 426.
8. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Pris G, et al. (2017) første-i-human randomisert studie av bimekizumab, et humanisert monoklonalt antistoff og selektiv dobbel inhibitor AV IL-17A OG IL-17F, i mild psoriasis. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
9. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, Et al. (2018) Dobbel nøytralisering av både interleukin 17a og interleukin 17f med bimekizumab hos pasienter med psoriasis: Resultater FRA BE ABLE 1, EN 12-ukers randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert fase 2b-studie. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
10. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
11. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
12. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
13. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3