CCR5 receptor antagonist

dette avsnittet trenger flere knyttet til verifisering. Du kan bidra til å forbedre denne artikkelen ved å legge til referanser til pålitelige kilder. Unsourced materiale kan bli utfordret og fjernet. (Desember 2014) (Lær hvordan og når man skal fjerne denne malmeldingen)

SOM nevnt ER CCR5-reseptoren En g-proteinkoblet reseptor (GPCR). Før OPPDAGELSEN AV CCR5 rolle I HIV-infeksjon, mange farmasøytiske selskaper hadde allerede bygget en betydelig samling av forbindelser som er rettet Mot GPCRs. Noen av disse forbindelsene skulle vise seg å være et utgangspunkt FOR CCR5 antagonist medisinsk kjemi, men ville trenge optimalisering for å forbedre CCR5 selektivitet og potens, og for å forbedre farmakokinetiske egenskaper. Et signifikant problem var affiniteten til tilgjengelige screeningslag for herg-ionkanalen; hemming av hERG fører TIL forlengelse AV QT-intervallet, noe som kan øke risikoen for å utvikle fatale ventrikulære arytmier. MANGE CCR5-antagonister har blitt studert av farmasøytiske selskaper, men få av dem har faktisk nådd menneskelige effektstudier; For Eksempel Har AstraZeneca, Novartis, Merck og Takeda brukt sine gprc-målretting sammensatte samlinger for å utvikle en potent CCR5 antagonist, men ingen av dem har nådd kliniske studier. Tre farmasøytiske selskaper var i konkurranse om å være den første til å ha ET LITE molekyl CCR5 antagonist godkjent: GlaxoSmithKline( GSK) med deres sammensatte aplaviroc, Schering-Plough med vicriviroc, Og Pfizer med maraviroc. Alle forbindelsene nådde kliniske studier hos mennesker; bare maraviroc har blitt godkjent av US Food And Drug Administration (FDA). Cytodyns CCR5-antagonist leronlimab (PRO 140) vil potensielt bli godkjent i første kvartal 2020 etter full innsending av DERES BLA i September/oktober 2019. I det følgende avsnittet vil utviklingen av disse tre forbindelsene bli diskutert.

Leronlimab (PRO 140)Edit

Leronlimab (tidligere: PRO 140) er et humanisert monoklonalt antistoff rettet mot CCR5-reseptoren som finnes På T-lymfocytter i det humane immunsystemet og mange typer kreftformer. Det undersøkes som en potensiell terapi ved BEHANDLING AV HIV-infeksjon, graft versus host sykdom (NCT02737306) og metastatisk kreft (NCT03838367). Us Food And Drug Administration har utpekt PRO 140 for rask godkjenning. I februar 2008 gikk stoffet Inn I Fase 2 kliniske studier, og en fase 3-prøve ble påbegynt i 2015. I februar 2018 Rapporterte CytoDyn Inc at det primære endepunktet er oppnådd I PRO 140 pivotal kombinasjonsterapistudie VED HIV-infeksjon.

PRO 140 blir utviklet Av CytoDyn Inc. I Mai 2007 viste resultater fra fase i klinisk studie av stoffet «potent, rask, langvarig, doseavhengig, svært signifikant antiviral aktivitet» FOR PRO 140. Deltakere i den høyeste doseringsgruppen fikk 5 milligram per kilo og viste en gjennomsnittlig virusmengde reduksjon på -1,83 log10. I gjennomsnitt ble reduksjoner på større enn -1 log10 per milliliter opprettholdt i mellom to og tre uker, fra bare en enkelt dose av legemidlet. De største INDIVIDUELLE HIV RNA reduksjonene varierte opp til -2,5 log10 blant pasienter som fikk både 2 og 5 mg/kg doser.PRO 140 ER et lab-laget antistoff som fungerer som en inngangshemmer. PRO 140 binder SEG TIL CCR5-reseptoren på CD4-cellene, og forstyrrer HIVENS evne til å komme inn i cellen. PRO 140, en humanisert form AV ET PA14-antistoff, er et KJEMOKIN-reseptor CCR5 monoklonalt antistoff og kan hemme CCR5 tropic HIV-1 ved konsentrasjoner som ikke motvirker DEN naturlige aktiviteten TIL CCR5 in vitro. HIV – 1-oppføring er mediert AV HIV – 1-konvoluttglykoproteiner gp120 og gp41. Gp120 vil binde CD4 Og CCR5co-reseptormolekylet, og dette utløser gp41-mediert fusjon av virale og cellulære membraner. CCR5 er derfor nødvendig for oppføring av viruset og denne infeksjonen av friske celler. PRO 140, anti-CCR5 monoklonalt antistoff, kan stoppe HIV fra å komme inn i cellen og stoppe viral replikasjon. Det forhindrer virus-cellebinding på et tydelig sted I CCR5 ko-reseptoren uten å forstyrre sin naturlige aktivitet. I motsetning TIL andre inngangshemmere ER PRO 140 et monoklonalt antistoff. Inhiberingsmekanismen er konkurransedyktig i stedet for allosterisk. Som sådan må det injiseres for å være effektivt. MEN EN gang inne I kroppen binder PRO 140 TIL CCR5 for > 60 dager, noe som kan tillate dosering så sjelden som hver annen uke. SAMMENLIGNET med høyaktiv antiretroviral behandling som har vist seg å ha behandlingsrelatert toksisitet for HIV-infiserte pasienter, HAR PRO140 ingen multi-drug resistens eller toksisitet.I februar 2018 Rapporterte CytoDyn Inc at det primære endepunktet er oppnådd I PRO 140 pivotal kombinasjonsterapistudie VED HIV-infeksjon og vil fortsette i ytterligere 24 uker (slutten av August 2018) MED pro 140 ukentlige subkutane injeksjoner og optimalisert ART. Rapporten avslører at en enkelt 350 mg subkutan injeksjon AV PRO 140 resulterte i EN HIV-1 rna viral load reduksjon større enn 0,5 log eller 68% innen en uke sammenlignet med de som fikk placebo. De primære effektendepunktene ble presentert VED Asm Microbe 2018. I den pivotale studien Med Leronlimab i kombinasjon med standard antiretroviral behandling hos HIV-infiserte behandlingserfarne pasienter oppnådde 81% av pasientene som fullførte studien hiv-virusmengde suppresjon av < 50 cp/mL. Nylig godkjente legemidler for denne populasjonen varierer fra 43% etter 24 uker til 45% etter 48 uker med virusmengde undertrykkelse av < 50 cp/mL. I Mars 2019 CytoDyn arkivert MED US FDA den FØRSTE delen AV BLA for leronlimab (PRO140) som en kombinasjonsterapi MED HAART I HIV. I Mai 2020 arkiverte selskapet SIN BLA med potensiell FDA-godkjenning I 4Q ‘ 20. CytoDyn gjennomfører også en undersøkende monoterapistudie av leronlimab (PRO140) FOR HIV. Hvis vellykket, en gang per uke selv administrert leronlimab ville representere et paradigmeskifte i BEHANDLING AV HIV.

CytoDyn undersøker også bruken av leronlimab (PRO140) i ulike faste svulster. Den 18. februar 2019 annonserte CytoDyn at Det vil begynne 8 prekliniske studier på melanomkreft, bukspyttkjertel, bryst, prostata, kolon, lunge, lever og magekreft. Dette har potensial til å føre til 8 fase 2 kliniske studier Med Leronlimab i kreftarenaen. Den 23. November 2018 mottok CytoDyn FDA-godkjenning av SIN ind-innsending og fikk lov til å starte En Fase 1b/2 klinisk studie for metastatisk triple-negativ brystkreft (mTNBC) pasienter. Den 20. februar 2019 annonserte CytoDyn at Leronlimab var i stand til å redusere med mer enn 98% forekomsten av human brystkreft metastase i en mus xenograft modell for kreft gjennom seks uker Med Leronlimab (PRO 140). Den tidsmessige ekvivalensen til den 6 ukers studien av murine kan være opptil 6 år hos mennesker. I Mai 2019 ga US Food And Drug Administration (FDA) Fast Track-Betegnelse For Leronlimab (PRO 140) til bruk i kombinasjon med karboplatin til behandling av pasienter MED CCR5-positiv mTNBC. I juli 2019 annonserte CytoDyn doseringen av første mTNBC-pasient under medfølende bruk. Samtidig er p1b / 2-studien for behandling-naï mTNBC-pasienter aktiv og forventer topplinjedata i 2020. Hvis det lykkes, kan dataene fra behandling-naï mTNBC-pasienter tjene som grunnlag for potensielt å søke akselerert AMERIKANSK FDA-godkjenning. Nylige publiserte studier viste At Leronlimab reduserte antallet og størrelsen på nye humane brystkreftmetastaser i en musemodell og reduserte størrelsen på etablerte metastaser og dermed forlenget overlevelse.I Mai 2019 startet CytoDyn også preklinisk studie Av Leronlimab (PRO 140) for å forhindre NASH med Cleveland Clinics Dr. Daniel J. Lindner, Md, Ph. D. Resultater Fra denne studien forventes I 4Q’2019.GITT den eksepsjonelle sikkerhets-og effektprofilen, SYNES PRO 140 (leronlimab) å være DEN mest lovende CCR5-antagonisten og har potensial til å bli en best-i-klassen-behandling FOR HIV og kanskje andre indikasjoner.

AplavirocEdit

Figur 2. Molekylær struktur av aplaviroc og dets blyforbindelse

Figur 3 Molekylær struktur av vicriviroc og dets blyforbindelser

Aplaviroc er oppstått fra en klasse av spirodiketopiperazinderivater. Figur 2 viser den molekylære strukturen av blyforbindelsen og den endelige forbindelsen aplaviroc. Blyforbindelsen viste god styrke i blokkering AV CCR5 i En rekke R5 HIV-stammer og mot multi – resistente stammer. Problemet med denne forbindelsen var IKKE DENS CCR5 selektivitet, men den orale biotilgjengeligheten. Dette førte til videre utvikling av molekylet og resultatet var en forbindelse kalt aplaviroc. Til tross for lovende prekliniske og tidlige kliniske resultater, ble det dessverre observert en viss alvorlig levertoksisitet ved behandling av naï og behandlingserfarne pasienter som førte til seponering av videre utvikling av aplaviroc.

VicrivirocEdit

Schering-Plough identifiserte en aktiv forbindelse under screening. Figur 3 viser den molekylære strukturen av blyforbindelsen, mellomforbindelsen og den endelige forbindelsen vicriviroc. Blyforbindelsen inneholdt en piperazin stillas og var en potent muskarin acetylkolinreseptor (M2) antagonist med beskjeden CCR5-aktivitet. Endringene som ble gjort på venstre side av blyforbindelsen og tilsetningen av en metylgruppe på piperazingruppen ((S)-metylpiperazin) resulterte i mellomforbindelsen som hadde god affinitet FOR CCR5-reseptorer, men svært liten affinitet for muskarinaktivitet, men forbindelsen viste affinitet for herg-ionkanalen. Videre rekonstruksjon førte til utviklingen av den endelige forbindelsen vicriviroc, Da Schering oppdaget at pyridyl-n-oksydet på mellomproduktet kunne erstattes av 4,6-dimetylpyrimidinkarboksamid. Vicriviroc hadde en utmerket selektivitet for CCR5-reseptorer over muskarin og herg-affiniteten ble sterkt redusert. Fase i klinisk studie av vicriviroc ga lovende resultater, så en fase II studie i behandling av naï pasienter ble igangsatt. Fase II-studien ble avsluttet siden det var et virusgjennombrudd i vicriviroc-gruppen sammenlignet med kontrollgruppen. Disse resultatene antydet at vicriviroc ikke var effektiv i behandlingen av behandling-naï sammenlignet med dagens behandling. En annen fase II klinisk studie ble utført hos behandlingserfarne pasienter. Resultatene var at vicriviroc hadde sterk antiviral aktivitet, men fem tilfeller av kreft blant deltakerne ble rapportert, men studien ble videreført siden det var mangel på årsakssammenheng av maligniteter og vicriviroc. I slutten av 2009 ble vicriviroc rapportert av selskapet å ha gått inn i fase II-studier i behandling av na@ve-pasienter og fase III-studier hos behandlingserfarne pasienter.

MaravirocEdit

Pfizer slått til høy gjennomstrømming screening i sin søken etter et godt utgangspunkt FOR et lite molekyl CCR5 antagonist. Deres screening resulterte i en forbindelse som presenterte svak affinitet og ingen antiviral aktivitet, men representerte et godt utgangspunkt for videre optimalisering. Forbindelser 1-9 I Tabell 1 viser utviklingen av maraviroc i få trinn. Den kjemiske strukturen til startmolekylet (UK-107,543) presenteres som forbindelse 1. Deres første fokus var å minimere CYP2D6-aktivitet av molekylet og for å redusere dets lipofilitet. De erstattet imidazopyridin med benzimidazol og benzhydril-gruppen ble byttet ut for et benzamid. Resultatet ble compound 2. Den forbindelsen viste god bindende styrke og starten på en antiviral aktivitet. Ytterligere struktur–aktivitetsforhold (sar) optimalisering av amidregionen og identifisering av enantiomere preferanse førte til syklobutylamidstrukturen i forbindelse 3. Problemet med cyp2d6-aktiviteten til forbindelsen var imidlertid fortsatt uakseptabelt, så de måtte utføre ytterligere sar-optimalisering som fastslo at-azabicykloamin (tropan) kunne erstatte aminopiperidindelen. Denne endringen i den kjemiske strukturen førte til forbindelse 4. Forbindelse 4 hadde INGEN CYP2D6-aktivitet, men beholdt utmerket bindingsaffinitet og antiviral aktivitet. Selv om compound 4 viste lovende resultater, viste det 99% inhibering på herg-ionkanalen. Denne hemmingen var uakseptabel da den kan føre Til forlengelse Av qtc-intervallet. Forskerteamet gjorde da noen modifikasjoner for å se hvilken del av molekylet som spilte en rolle i herg-affiniteten. Forbindelse 5 viser en analog som de syntetisert som inneholdt en oksygen brohode i tropane ringen; derimot, at rekonstruksjon ikke har en effekt på herg affinitet. De fokuserte deretter på det polare overflatearealet i molekylet for å ringe ut hERG-affiniteten. Dette arbeidet resulterte i compound 6. Denne forbindelsen bevarte ønsket antiviral aktivitet og var selektiv mot herg-hemmingen, men problemet var biotilgjengeligheten. Reduksjon i lipofilitet, ved å erstatte benzimidazol-gruppen med en substituert triazolgruppe ga forbindelse 7. Forbindelse 7 hadde vist en signifikant reduksjon i lipofilitet og opprettholdt antiviral aktivitet, men igjen, med innføring av en cyklobutylgruppe, viste forbindelsen hERG-inhibering. Endring av ringstørrelsen i forbindelse 7 fra en cyklobutylenhet til en cyklopentylenhet i forbindelse 8 førte til en signifikant økning i antiviral aktivitet og tap av herg-affinitet. Videre utvikling førte til oppdagelsen av et 4,4 ‘ – difluorocykloheksylamid, også kjent som maraviroc. Maraviroc bevarte utmerket antiviral aktivitet, men viste ingen signifikant hERG – bindingsaffinitet. Mangelen på herg-bindingsaffinitet ble spådd å være på grunn av den store størrelsen på cykloheksylgruppen og den høye polariteten til fluorsubstituentene. In August 2007 the FDA approved the first CCR5 antagonist, maraviroc, discovered and developed by Pfizer.