Hyponatremi er den vanligste elektrolytiske abnormiteten i klinisk praksis og har en rapportert insidens på 15-30% hos voksne.1,2 det er spesielt vanlig i hjertesvikt: Det Organiserte Programmet For Å Starte Livreddende Behandling Hos Pasienter Innlagt På Sykehus For Hjertesvikt (OPTIMIZE-HF) registrert at 25,3% av 47,647 hjertesviktpasienter hadde hyponatremi ved opptak.3 i dette registeret hadde pasienter med hyponatremi økt dødelighet på sykehus og etter utskrivning og lengre median sykehusopphold sammenlignet med de med høyere natriumnivåer. Få studier har evaluert behandlingen av hyponatremi ved hjertesvikt. For tiden er det ingen retningslinjer for riktig måte å håndtere lave serumnatriumnivåer hos hjertesviktpasienter; behandlingen består vanligvis av væskebegrensning, som ikke er klinisk undersøkt i denne innstillingen. Vasopressinreseptorantagonister som selektivt øker løsningsfri vannutskillelse via nyrene, viser tegn på å være effektive for behandling av hyponatremi ved hjertesvikt. Denne artikkelen vil diskutere nåværende og fremtidige behandlinger for behandling av hyponatremi i hjertesvikt.
Klassifisering Av Hyponatremi
definisjonen av hyponatremi er serumnatriumkonsentrasjon < 135mmol/l. Hyponatremi kan være forårsaket av enten en overdreven tap av natrium, kjent som depletional hyponatremi, eller overdreven oppbevaring av vann, kalt dilutional hyponatremi.4,5 Depletional hyponatremi er forårsaket av visse lidelser eller legemidler som gir en reduksjon i ekstracellulær væske, noe som fører til overdreven tap av nyresalter. Fortynningshyponatremi har to primære klassifikasjoner: normalt ekstracellulært volum (euvolemisk) eller forhøyet ekstracellulært volum (hypervolemisk). Euvolemic hyponatremi er definert av en serum osmolaritet av <270mosm / l og en urin osmolaritet på 100mosm / l. det er oftest et syndrom av upassende antidiuretisk hormon (SIADH) og er assosiert med forhøyet arginin vasopressin (AVP) utgivelse. Hypervolemisk hyponatremi er vanligvis et resultat av væskeoverbelastning forbundet med økt AVP-sekresjon, avansert levercirrhose, nyresykdom eller kongestiv hjertesvikt.6 i disse tilfellene er total kroppsnatrium forhøyet, men total kroppsvann økes uforholdsmessig, noe som forårsaker hyponatremi og ødem. Alvorlig hyponatremi kan føre til vannbevegelse vekk fra hjernen, forårsaker cerebralt ødem og muligens intrakranial blødning.
Hyponatremi ved Hjertesvikt
pasienter Med Kronisk hjertesvikt (CHF) viser ofte tegn og symptomer på økt avp-sekresjon, og både pasienter med hjertesvikt og hyponatremi har forhøyede nivåer av sirkulerende neurohormoner—som angiotensin II, renin, katekolaminer og vasopressin—sammenlignet med pasienter med normale natriumnivåer.6-8 frigjøring av AVP forårsaker primært vannretensjon i nyreoppsamlingskanalen.9,10 teoretisk sett kan en økning i avp-sekresjon legge til hjertesvikt gjennom forverrende systolisk og diastolisk veggspenning og ved direkte stimulering av myokardial hypertrofi. CHF forårsaker en reduksjon i hjerteutgang og sirkulerende blodvolum, noe som igjen utløser en kompenserende respons rettet mot å bevare blodtrykket. Dette stimulerer kroppen til å beholde både vann og natrium.11,12 i TILLEGG øker sympatisk stimulering i CHF, noe som forårsaker renal vasokonstriksjon.13 gruppen som er mest utsatt for hyponatremi ved hjertesvikt er kvinnelig geriatri med lav kroppsmasse.11
det er tegn på at hjertesviktpasienter er mer følsomme overfor lave serumnatriumnivåer enn den generelle befolkningen. En studie fant en signifikant sammenheng mellom sykehusdødelighet hos hjertesviktpasienter og natriumnivåer på 135-138mmol/l,3 mens en annen studie fant at en gjennomsnittlig serumnatriumkonsentrasjon på 138mmol / l eller mindre var en prediktor for dødelighet på grunn av pumpesvikt hos pasienter med mild til moderat hjertesvikt.14 det er derfor foreslått at definisjonen av hyponatremi hos pasienter med hjertesvikt bør endres til et natriumnivå i serum på 138 mmol / l eller lavere.
prognostisk verdi av hyponatremi med hensyn til dødelighet hos pasienter med hjertesvikt ble undersøkt I Evalueringsstudien Av Kongestiv Hjertesvikt og Effektivitet I Lungearterien Kateterisering (ESCAPE).15 Omtrent en fjerdedel av pasientene ble funnet å ha hypervolemisk hyponatremi ved opptak.16 FLUKTFORSØKET fortsatte i 180 dager og konkluderte med at vedvarende hyponatremi er en uavhengig prediktor for dødelighet, sykehusinnleggelse av hjertesvikt og død. Vedvarende hyponatremi var også forbundet med høyere forekomst av hjertesvikt re-sykehusinnleggelse og sammensatt av død. Pasienter med vedvarende hyponatremi har derfor økt risiko for bivirkninger sammenlignet med pasienter med normale natriumnivåer, til tross for ellers lignende kliniske forbedringer. Hyponatremi kan også være en årsaksfaktor ved hjertesvikt, selv om den kliniske eller patofysiologiske effekten på hjertemyocytter forblir uklar. Bestemmelse av hyponatremi som markør eller patogen faktor for hjertesvikt vil ha en betydelig innvirkning på terapeutiske implikasjoner og krever derfor fremtidig undersøkelse.
Behandling Av Hyponatremi I Hjertesvikt
Konvensjonell Terapi
Konvensjonelle terapier for hyponatremi inkluderer administrering av hypertonisk 3% saltvann, demeklocyklin, litium og urea. Det mest effektive regimet for behandling av hjertesvikt er en kombinasjon av angiotensinkonverterende enzymhemmere, adrenerge antagonister og loop diuretika. Til dags dato er det ingen spesifikke retningslinjer for behandling av hyponatremi i CHF. Svært symptomatisk hyponatremi er uvanlig ved CHF, men hvis det oppstår, bør det behandles med hypertonisk saltvann med etablert diurese. Administrering av saltvann er forbundet med volumekspansjon og er derfor ikke tilrådelig unntatt i alvorlige TILFELLER AV CHF. I tillegg kan behandling av hjertesviktpasienter med diuretika, inkludert spironolakton, legge til hyponatremi ved å øke natriumutskillelsen og beholde vann. Bruk av demeclocycline og urea i HYPONATREMISK CHF er vanskelig og kan forårsake levertoksisitet, og anbefales derfor ikke. Den minst giftige og vanligste behandlingen hos disse pasientene er væskebegrensning. Væskebegrensning innebærer å redusere inntaket av alle væsker: væskeinntaket uten mat bør reduseres til 50 ml / dag mindre enn gjennomsnittlig daglig urinvolum. Flere dager med begrensning er nødvendig for å se noen resultater fra denne behandlingen. Foreløpig har ingen studier undersøkt sikkerheten eller toleransen av denne tilnærmingen i hyponatremi i CHF.
Vasopressinreseptorantagonister
AVP-reseptorantagonister er en ny klasse medikament som er utviklet for behandling av hyponatremi, og øker selektivt løsningsfri vannutskillelse av nyrene. AVP-reseptorer er G-proteinkoblede reseptorer med tre undertyper: V1A, V1B og V2. BÅDE V1A og V1B aktiverer fosfolipase C, noe som resulterer i en økning i intracellulært kalsium. V2-reseptorer er lokalisert i renale oppsamlingsrør og vaskulært endotel, og medierer de antidiuretiske effektene av AVP. Flere avp-antagonister er utviklet for bruk ved behandling av hyponatremi.
Conivaptan Hydroklorid
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) Var den første avp-reseptorantagonisten som ble godkjent av US Food And Drug Administration (FDA) for behandling av euvolemisk hyponatremi. Åpne studier har undersøkt bruken av conivaptan i hypervolemisk hyponatremi og har funnet det å øke serumnatriumkonsentrasjonen.Conivaptan virker spesifikt ved v1a-og V2-reseptorer, noe som forårsaker en økning i fritt vannutskillelse uten en signifikant økning i frigjøring av elektrolytter. Klinisk er effekten av conivaptan å øke urintap og normalisere natriumkonsentrasjoner.I en dobbeltblind, placebobasert studie ble 162 sykehuspasienter med akutt hjertesvikt randomisert til å motta conivaptan 20 mg ved intravenøs bolus etterfulgt av kontinuerlig infusjon på 40, 80 eller 120 mg/dag eller placebo i to dager.17 de primære endepunktene i studien var endring i respiratoriske symptomer, urinmengde og vekt. I alle conivaptan-armene var det en signifikant økning i urinproduksjonen og en reduksjon i kroppsvekt. Seponering på grunn av bivirkninger forekom hos fem pasienter i gruppen på 120 mg/dag, fire pasienter i gruppen på 80 mg/dag og en pasient i hver av de andre gruppene. De fleste bivirkningene skyldtes reaksjoner på infusjonsstedet. Generelt ble conivaptan funnet å være godt tolerert og var hemodyamisk sikker hos pasienter med akutt hjertesvikt.Oral conivaptan ble sammenlignet med placebo i en fem-dagers studie med 74 pasienter med hypervolemisk eller euvolemisk hyponatremi. Conivaptan ble funnet å være signifikant mer effektiv enn placebo ved økende natriumserumkonsentrasjon, og en klar dose-respons-relasjon ble observert. Ingen alvorlige bivirkninger forekom i noen av gruppene, men forstoppelse, hodepine og hypotensjon var hyppigere i conivaptan-armene. Forfatterne konkluderte med at oral conivaptan gir en målrettet metode for å blokkere AVP-reseptorer og øke elektrolyttfri urinutskillelse, slik at natriumkonsentrasjonen øker med en rask og sikker hastighet. Imidlertid ble oral conivaptan også vist å forårsake en signifikant reduksjon i metabolismen av legemidler behandlet via cytokrom P450 3a4, noe som førte til en økning i systemisk eksponering av disse legemidlene. Disse funnene har stoppet utviklingen av den orale formen av conivaptan.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) er en utviklingsmessig oral, ikke-peptidantagonist som blokkerer avp-binding Til V2-reseptorer for å indusere utskillelse av elektrolytfritt vann.19 Tolvaptan ser ut til å øke renal blodstrøm, redusere renal vaskulær sykdom og forbedre glomerulær filtrering hos pasienter med hjertesvikt.20 hos hjertesviktpasienter reduserte tolvaptan kroppsvekt og ødem sammenlignet med placebo, uten uønskede bivirkninger og ingen endring i serumelektrolyttnivåer.21
Den Akutte Og Kroniske Terapeutiske Effekten Av En Vasopressinantagonist i kongestiv Hjertesvikt studie sammenlignet en gang daglig tolvaptan doser på 30, 60 og 90 mg med placebo i opptil 60 dager.22 Tolvaptan-behandling resulterte i et høyere ikke-doseavhengig netto volumtap enn placebo og en vedvarende økning i natriumnivåer hos hyponatremiske pasienter. Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene i forverring av hjertesvikt, selv om post hoc-analyser viste at 60-dagers mortalitet var lavere hos tolvaptanbehandlede pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller alvorlig systemisk kongestion.EFFEKTEN Av Vasopressinantagonisme i Heart Failure Trial (EVEREST) var en storskala studie som evaluerte tolvaptan i tillegg til standard intravenøs behandling hos pasienter innlagt på sykehus med akutt dekompensert hjertesvikt (ADHF) etterfulgt av daglig tolvaptanbehandling etter utskrivning.23,24 studien randomiserte 4,133 pasienter Med New York Heart Association (NYHA) klasse 3-4 hjertesvikt og EN venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40% som hadde presentert med akutt forverring AV CHF i løpet av de siste 48 timene til tolvaptan eller placebo i tillegg til standard medisiner. Selv om det ikke var noen signifikant forskjell mellom tolvaptan-og placebogruppen med hensyn til dødelighet av alle årsaker eller en sammensetning av kardiovaskulær død eller sykehusinnleggelse av hjertesvikt, mistet pasienter i tolvaptan-gruppen betydelig mer vekt over en median oppfølging på ca. 10 måneder (et mål på væsketap). Videre var tolvaptan-behandling forbundet med forbedrede serumnatriumnivåer blant pasienter med hyponatremi. Disse dataene antyder at AVP-reseptorantagonister kan spille en rolle i behandlingen av PASIENTER MED ADHF og volumoverbelastning.Tolvaptan ble også studert på poliklinisk basis hos 223 pasienter med euvolemisk eller hypervolemisk hyponatremi.25 Tolvaptan ble administrert ved 15 mg daglig; dosen ble økt til 30 mg og til slutt 60 mg hvis serumnatriumkonsentrasjonene ikke økte tilstrekkelig. Etter de fire første dagene av studien hadde tolvaptan-gruppen økt serumkonsentrasjonen av natrium sammenlignet med placebogruppen, og denne forskjellen fortsatte gjennom hele 30 dager. Uken etter seponering av tolvaptan returnerte hyponatremi hos alle pasientene. Tolvaptan-assosierte bivirkninger inkluderte økt tørste, tørr munn og økt vannlating.
Lixivaptan
Lixivaptan (Kardiokin Inc./ Biogen Idec) er en utviklingsmessig oral, ikke-peptid, konkurransedyktig AVP-antagonist som selektivt retter Seg mot V2-reseptoren. Lixivaptan virker ved å forårsake en reduksjon i reabsorpsjon av nyrevann og redusere urinosmolaliteten uten å påvirke natrium-eller andre elektrolyttkonsentrasjoner i serum. Effekten av lixivaptan ble undersøkt hos 42 pasienter med mild til moderat hjertesvikt i en placebokontrollert, randomisert, dobbeltblind studie.26 etter væskedeprivasjon over natten ble pasientene gitt enkeltblind placebo ved baseline og dobbeltblind studiemedisin (placebo eller lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, eller 400mg) på dag ett. Dette ble etterfulgt av fortsatt væskebegrensning i fire timer og deretter 20 timer med ad libitum væskeinntak. I denne studien viste pasientene en doserelatert økning i urinstrømmen og løsningsfri utskillelse. Ingen reduksjon i nyrefunksjon eller neurohormonal aktivering ble observert. Disse resultatene antyder en rolle FOR AVP i vannretensjon hos hjertesviktpasienter og demonstrerer potensialet for lixivaptan for behandling av vannretensjon. Resultatene støtter også bruk av lixivaptan i hyponatremi og er sammenlignbare med tidligere funn hos pasienter med hjertesvikt.27
en fase III studie av lixivaptan hos 650 pasienter innlagt på sykehus for forverring av hjertesvikt ble igangsatt tidlig i 2008. Behandlingen Av Hyponatremi Basert På LixivAptan i NYHA Klasse III/IV Cardiac patient Evaluation (BALANCE) studie er en multisenter, placebokontrollert, dobbeltblind studie som vil finne sted I Europa og USA. Det primære endepunktet i studien er å evaluere sikkerheten og effekten av lixivaptan i økende natriumserumkonsentrasjon hos hjertesviktpasienter med hyponatremi. Det er håpet at resultatene av denne studien vil bekrefte lixivaptans potensial for å møte de uoppfylte behovene til hjertesviktpasienter.
Andre Utprøvende Vasopressinreseptorantagonister
Satavaptan (sanofi-aventis) Er en selektiv, oralt tilgjengelig, ikke-peptid vasopressin V2-reseptorantagonist. Midlet er for tiden i utvikling for euvolemisk og hypervolemisk fortynningshyponatremi assosiert MED SIADH og ascites i levercirrhose. Hos pasienter MED SIADH viste satavaptan en signifikant fordel i forhold til placebo når det gjelder økende serumnatriumnivåer fra baseline (79 og 83% respondere i satavaptan-armene versus 13% respondere i placebogruppen). Ingen legemiddelrelaterte alvorlige bivirkninger ble registrert.28
Sammendrag
Hyponatremi Er den vanligste elektrolytiske abnormiteten i klinisk praksis og har vist seg å være tilstede hos en fjerdedel av pasientene innlagt med hjertesvikt. Behandling av hjertesvikt med hyponatremi har vært utfordrende med dagens behandlingsalternativer. Væskebegrensning er den mest brukte behandlingen, men er uforutsigbar og har ikke blitt studert klinisk i denne sammenhengen. En ny klasse medikamenter, vasopressinreseptorantagonister, kan tilby et mer effektivt behandlingsalternativ for hjertesviktpasienter med hyponatremi. Conivaptan, tolvaptan og lixivaptan har alle vist seg å målrette argininvasopressinreseptorer og øke elektrolyttfritt urintap, og dermed forårsake en økning i natriumserumkonsentrasjon. Av disse er kun conivaptan til injeksjon lisensiert for bruk, selv om orale versjoner av tolvaptan og lixivaptan gjennomgår klinisk evaluering i sent stadium. Ytterligere langsiktige studier er nødvendig for å evaluere det fulle potensialet i denne stoffklassen ved behandling av hyponatremi ved hjertesvikt.
