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乾癬;乾癬性関節炎;bimekizumab;二重特異性薬剤

はじめに

乾癬は、症例の少なくとも20％が関節炎（PsA）に関連する可能性がある慢性炎症性皮膚疾患である。 証拠の複数の行は、インターロイキン（IL）-23/IL-17A軸を中心とした病原性モデルをサポートしていますが、皮膚および関節の炎症は、経路の広い配列によっ 乾癬の病因において極めて重要な役割を果たすIL-23/IL-17軸のほかに、炎症促進活性および/または増殖促進活性を有する他のサイトカインは、乾癬表現型の発達に寄与する。 その中で、ＩＬ−１ ７Ｆは、５ ０％を超える構造相同性を示し、ＩＬ−１ ７Ａと生物学的機能が重複するため、ＩＬ−１ ７Ａよりも生物学的に活性が３ ０倍低い結果をもたらす。 IL-17AおよびIL-17Fの両方がますますpsaから乾癬病変皮膚および炎症を起こした滑膜で発現しています。 同様に、ＩＬ−１ ７Ａに対して、ＩＬ−１ ７Ｆは、主要な炎症促進性サイトカインの産生を誘導し、したがって組織炎症を増幅する際にＴＮＦと協力し得る。 IL-17AおよびIL-17Fの二重遮断は、選択的IL-17AまたはIL-17F阻害と比較して、炎症信号のより強力な抑制を誘導し、炎症関連遺伝子およびサイトカインの発現、ならびに疾患関連免疫細胞遊走をより大きな程度で減少させる。 これらのデータは、IL-17AとIL-17Fの両方を同時に中和することができる二重特異性ヒト化モノクローナルIgg1抗体を開発するための理論的根拠を提供した。

乾癬の治療のためのbimekizumabを試験する臨床試験：13人の被験者をプラセボとbimekizumabのエスカレート用量（8mg、40mg、160mg、480mg、および640mg）に無作為化したプラセボ対照の単回用量エスカレート試験、有望な臨床転帰を示した。 ベースラインで単一のビメキズマブ用量を受けたすべての被験者を20週間追跡した。 臨床応答は、より高いビメキズマブ用量（160mg、480mg、および460mg）で検出され、第2週までに、第4週と第6週の間の最大の改善に達し、16-20週まで維持された。 480mg、および460mgビメキズマブ注射で治療された患者では、ベースライン乾癬指数重症度領域（PASI）スコア（PASI90応答）の少なくとも90％の改善として推定される疾患重篤度の減少は、83週6-12からの患者の90％によって達成され、12週目に90％で達成された。 全体として、39人の参加者全員（プラセボおよびビメキズマブ治療対象を含む）で発生した78の有害事象は、1つを除いて軽度または中等度に分類された。 重篤な有害事象は治療関連として分類されなかった：それは40mgのビメキズマブ治療患者で観察され、入院を必要とする嘔吐で構成されていた。 続いて、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を有する成人患者において、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群、用量範囲、第IIb相試験（be ABLE試験と命名）がビメキズマブ対プラセボを試験した。 この研究には、延長研究に登録していない被験者として、安全性フォローアップ訪問が研究薬の最後の用量の20週間後に実施された適格患者のための延長期に続いた12週間の治療期間が含まれていた。 BE ABLE研究には、少なくとも10％の罹患した体表面積および少なくとも12のPASIを有する慢性尋常性乾癬を有する250人の患者が含まれていた。 患者は無作為化された1:1:1:1:1:1 皮下ビメキズマブを4週間ごとに64mg、160mg、160mgの用量で320mgの負荷用量、320mg、480mg、またはプラセボの用量で皮下投与する。 この研究の主なエンドポイントは、12週目のPASI90応答の達成でした。 少なくとも2つのカテゴリーの減少、または第8週および第12週の研究者のグローバルアセスメント（IGA）、第8週のPASI90応答、第12週のPASI75応答、および第12週のPASI100応答によって定義されるように明確なまたはほぼ明確な皮膚状態の達成は、二次エンドポイントを表した。 患者の七十から九パーセントと60％は、それぞれ第12週にPASI90とPASI100応答を得ました。 臨床応答の大きさと速さは、8週目（最大86％）、75週目（最大93％）、および12週目（最大60％）のPASI100応答者の数が多いことによって実証されたように印象的でした。 臨床的有効性は、PASIおよびIGAの減少の点でプラセボと比較して有意に高かった。 安全性データセットは、ビメキズマブ治療患者の61％に対してプラセボ治療患者の36％において、治療-緊急有害事象（TEAEs）を示した。 最も一般的に報告されたTEAEs(>5%任意のグループの患者)週12で鼻咽頭炎、上気道感染症、関節痛、γ-グルタミルトランスフェラーゼの増加、気道感染症、好中球減少症、鼻炎、扁桃炎、高血圧、口腔カンジダ症、頭痛、白血球減少症、および嘔吐によって表された。 口腔カンジダ症、口腔真菌感染症、外陰膣真菌感染症、および足白癬を含む真菌感染症は9で報告された(4.3%)bimekizumab扱われた患者およびそれらは菌類伝染に対する両方のIL-17サイトカインの保護役割のために期待できます。 AEsは、ビメキズマブ治療患者の4.8％およびプラセボ群の2.4％において治療中止をもたらした。

乾癬性関節炎の治療のためのビメキズマブを試験する臨床試験：第Ib相、二重盲検、プラセボ対照、概念実証試験では、ビメキズマブ（n=39）またはプラセボ（n=14）にPsA患者を20週間無作為化した。 異なるbimekizumab用量レジメンは、抗炎症および抗リウマチ製品、葉酸、鎮痛薬、およびDMARDsの使用と同時に試験された。 疾患の重症度は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏ ｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ａ ＣＲ）スコアによって評価された。 ビメキズマブを受けた患者は、プラセボと比較して、ACR20（ベースラインACRスコアの少なくとも20％の改善）応答、ACR50、およびACR70の高い率を得るより大きな関節 一次有効性エンドポイント（第8週のACR20）は、患者の80％、ACR50が40％、ACR70が23％（ACR70）で得られた。 ACR50とACR70応答率は、より頻繁にそれぞれ、患者の57％と37％で、第12週と第16週で観察されました。 特に、臨床反応は早ければ2週目に明らかであった。

皮膚関与≥3％体表面積を有する患者では、PASI75およびPASI100の第8週応答率はそれぞれ100％および87％であった。 予想外の安全信号は検出されず、TEAEsの大部分は軽度または中等度に分類され、重篤なAEsは研究薬とは関連していなかった。 206人のPsA患者を12週間の二重盲検治療期間中にビメキズマブまたはプラセボに割り当て、その後36週間の異なる用量盲検ビメキズマブ治療群に再ランダム化した、より最近実施されたマルチセンター、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、平行群、用量範囲、第iib相（BE ACTIVE）試験である。 全体的な治療期間は48週間であった。 ACR50（プライマリエンドポイント）応答は、ビメキズマブ治療患者の46％までで得られ、プラセボ治療患者の7％と比較して、12週目に得られた。 これらの結果は、生物学的ナイーブおよび生物学的曝露患者の両方によって構成される混合患者集団において達成された。

皮膚関与を有するビメキズマブ治療患者≥3％体表面積、最大60％の症例で完全な皮膚クリアランス（PASI100）を経験し、最大65％がPASI90応答（二次エンドポイント）対プラセボ群の7％を有していたが、12週目であった。

結論

乾癬の治療のために他の二重特異性生物学的薬剤が開発されており、現在臨床試験で試験されています。

結論

乾癬の治療のために他の二重特異性 それにもかかわらず、ビメキズマブは第III相プログラムに入る最初の二重特異性生物学的薬剤である。 これらの予備データは、皮膚の浄化および関節炎症の改善におけるビメキズマブの上昇および迅速な有効性を顕著に示した。 現在の第III相プログラムを構成する5件の試験、特にビメキズマブとウステキヌマブ（NCT03370133）、アダリムマブ（nct03412747）、またはセキヌマブ（NCT03536884）を比較した頭から頭への研究からの確証的なデータを得ることは興味深いものであろう。

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