低ナトリウム血症は、臨床診療における最も一般的な電1,2心不全では特に一般的です：心不全のために入院した患者の救命治療を開始するための組織化されたプログラム（OPTIMIZE-HF）レジストリは、25.3％の47,647人の心不全患者の入院時に低ナトリウム血症を有していたことを記録した。3このレジストリでは、低ナトリウム血症の患者は、より高いナトリウムレベルとのそれらと比較して、入院中および退院後の死亡率およびより長い 心不全における低ナトリウム血症の治療を評価した研究はほとんどありません。 現在、心不全患者の低い血清ナトリウムのレベルを取扱う適切な方法のための指針がありません;処置は一般にこの設定で臨床的に検査されなかっ 腎臓による溶質フリー水排せつを選択的に増加させるバソプレシン受容体きっ抗薬は，心不全における低ナトリウム血症の治療に有効であることを示している。 心不全における低ナトリウム血症の管理のための現在および将来の治療法について論じた。

低ナトリウム血症の分類

低ナトリウム血症の定義は、血清ナトリウム濃度<135mmol/lです。 低ナトリウム血症は、枯渇性低ナトリウム血症として知られているナトリウムの過剰な損失、または希釈性低ナトリウム血症と呼ばれる水の過剰な保持のいずれかによって引き起こされる可能性があります。4,5枯渇性低ナトリウム血症は、細胞外液の減少を生じる特定の障害または薬物によって引き起こされ、腎塩の過剰な損失をもたらす。 希釈性低ナトリウム血症には、正常な細胞外容積（euvolemic）または上昇した細胞外容積（hypervolemic）の二つの主要な分類がある。 Euvolemic hyponatremiaは<270mosm/lの血清浸透圧および100mosm/lの尿浸透圧によって定義されます。 Hypervolemic hyponatremiaは一般に上げられたAVPの分泌、高度の肝硬変、腎臓病、またはうっ血性心不全と関連付けられる流動積み過ぎの結果です。6これらの例では総ボディナトリウムは上がりますが、総ボディ水は不釣り合いに高められ、hyponatremiaおよび浮腫を引き起こします。 重度の低ナトリウム血症は、脳から離れた水の動きにつながり、脳浮腫およびおそらく頭蓋内出血を引き起こす可能性がある。

心不全における低ナトリウム血症

慢性心不全（CHF）患者は、しばしばAVP分泌の増加の徴候および症状を示し、心不全および低ナトリウム血症の患者は、正常なナトリウムレベルの患者と比較して、アンジオテンシンII、レニン、カテコールアミン、バソプレシンなどの循環神経ホルモンのレベルが上昇している。6-8AVPの放出は、主に腎収集管における水分保持を引き起こす。しかし、理論的には、AVP分泌の増加は、収縮期および拡張期壁ストレスの悪化および心筋肥大の直接刺激によって心不全に加わる可能性がある。 CHFは、心拍出量および循環血液量の減少を引き起こし、これは血圧を維持することを目的とした代償応答を引き起こす。 これは、水とナトリウムの両方を保持するために体を刺激します。11,12さらに、CHFでは交感神経刺激が増加し、腎血管収縮を引き起こす。13心不全における低ナトリウム血症のリスクが最も高いグループは、低体重の女性老年医学である。11

心不全患者は、一般集団よりも低い血清ナトリウムレベルに敏感であるという証拠がある。 ある研究では、心不全患者の病院内死亡率と135-138mmol/lのナトリウムレベルとの間に有意な関連性が見つかりました3、別の研究では、138mmol/l以下の平均血清ナトリウム濃度が、軽度から中等度の心不全患者のポンプ不全による死亡率の予測因子であることが判明しました。14したがって、心不全患者の低ナトリウム血症の定義は、138mmol/l以下の血清ナトリウムレベルに変更する必要があることが示唆されている。心不全患者の死亡率に関する低ナトリウム血症の予後値を，うっ血性心不全および肺動脈カテーテル挿入有効性（ＥＳＣＡＰＥ）の評価研究において検討した。15患者の約四分の一は、入院時にhypervolemic低ナトリウム血症を持っていることが判明しました。16脱出試験は180日間続き、持続性低ナトリウム血症は死亡率、心不全入院、および死亡の独立した予測因子であると結論づけた。 持続性低ナトリウム血症はまた、心不全の再入院および死亡の複合率の高いと関連していた。 それ故に、耐久性があるhyponatremiaの患者に他では同じような臨床改善にもかかわらず正常なナトリウムのレベルの患者と比較される不利なでき事のた 低ナトリウム血症はまた心不全の原因となる要因であるかもしれませんが、心筋細胞に対する臨床的または病態生理学的効果は不明のままです。 心不全のマーカーまたは病原性因子としての低ナトリウム血症の決定は、治療上の影響に重大な影響を及ぼすため、将来の調査が必要である。

心不全における低ナトリウム血症の管理

従来の治療

低ナトリウム血症のための従来の治療法には、高張3％生理食塩水、デメクロサイクリン、リチウム、および尿素の投与が含まれる。 心不全の管理のための最も有効な養生法はアンジオテンシン変換の酵素の抑制剤、adrenergic反対者およびループdiureticsの組合せです。 今日まで、CHFにおける低ナトリウム血症の治療のための具体的なガイドラインはない。 非常に徴候のhyponatremiaはCHFで珍しいです;但し、それが起これば確立されたdiuresisの高張の塩と扱われるべきです。 従って塩の管理は容積の拡張と関連付けられ、CHFの厳しいケースを除いてお勧めできません。 さらに、spironolactoneを含むdiureticsと心不全の患者を、扱うことはナトリウムの排泄物を高め、水を保つことによってhyponatremiaに加えるかもしれません。 低ナトリウム血症CHFにおけるデメクロサイクリンおよび尿素の使用は困難であり、肝毒性を引き起こす可能性があり、したがって推奨されない。 これらの患者における最も毒性が低く、最も一般的な治療法は、流体制限である。 流動制限はすべての液体の取入口を減らすことを含みます:非食糧流動取入口は50ml/dayに平均毎日の尿の容積よりより少し減るべきです。 制限の数日はこの処置からの結果を見るために要求されます。 現在、CHFの低ナトリウム血症におけるこのアプローチの安全性または忍容性を検討した研究はない。

バソプレシン受容体拮抗薬

AVP受容体拮抗薬は、低ナトリウム血症の治療のために開発された新しいクラスの薬物であり、腎臓による溶 AVP受容体は、V1A、V1B、およびV2の3つのサブタイプを有するGタンパク質共役受容体である。 V1AおよびV1Bは両方細胞内カルシウムの上昇に終ってホスホリパーゼCを、活動化させます。 Ｖ２受容体は、腎収集尿細管および血管内皮に位置し、ＡＶＰの抗利尿作用を媒介する。 いくつかのAVP拮抗薬は、低ナトリウム血症の治療に使用するために開発されています。

コニバプタン塩酸塩

コニバプタン（Vaprisol、アステラス製薬）は、euvolemic低ナトリウム血症の治療のために米国食品医薬品局（FDA）によって承認された最初のAVP オープンラベルの調査はhypervolemic hyponatremiaのconivaptanの使用を検査し、血清ナトリウムの集中を高めるとそれが見つけました。

コニバプタンはV1AおよびV2受容体に特異的に作用し、電解質の放出の有意な上昇なしに遊離水排泄の増加を引き起こす。 臨床的に、コニバプタンの効果は、尿の損失を増加させ、ナトリウム濃度を正常化することである。

二重盲検プラセボベースの研究では、急性心不全の入院患者162人を無作為化して、コニバプタン20mgを静脈内ボーラスで投与し、続いて40、80、または120mg/日またはプラセボを二日間連続注入した。17主な研究のエンドポイントは、呼吸器症状、尿量、および体重の変化であった。 すべてのコニバプタン腕において、尿量の有意な増加および体重の減少があった。 副作用による中止は、120mg/日の群で五人の患者、80mg/日の群で四人の患者、および他の群のそれぞれで一人の患者で起こった。 遭遇したほとんどの有害作用は、注入部位反応によるものであった。 一般に、コニバプタンは耐容性が高く、急性心不全患者では血液学的に安全であることが判明した。

経口コニバプタンは、高volemicまたはeuvolemic低ナトリウム血症を有する74人の患者における五日間の試験でプラセボと比較した。 コニバプタンはナトリウム血清濃度の上昇においてプラセボより有意に有効であり，明らかな用量反応関係が認められた。 いずれの群でも重篤な有害事象は発生しなかったが，便秘，頭痛，低血圧はコニバプタン群でより頻繁であった。 著者らは、経口コニバプタンは、AVP受容体をブロックし、無電解質尿排せつを増加させるための標的法を提供し、ナトリウム濃度を迅速かつ安全な速度で増加させることを可能にすると結論した。 しかし、経口コニバプタンはまた、シトクロムP450 3A4を介して処理された薬物の代謝の有意な減少を引き起こし、これらの薬物の全身暴露の増加 これらの知見は、コニバプタンの経口形態の開発を停止しています。18

トルバプタン

トルバプタン（大塚製薬株式会社））は、V2受容体に結合するAVPをブロックして電解水の排泄を誘導する非ペプチド拮抗薬である。19トルバプタンは、心不全患者の腎血流を増加させ、腎血管疾患を減少させ、糸球体濾過を改善するようである。20心不全患者では、トルバプタンはプラセボと比較して体重および浮腫を減少させ、有害な副作用および血清電解質レベルの変化はなかった。21

うっ血性心不全試験におけるバソプレッシン拮抗薬の急性および慢性治療への影響は、30、60、および90mgのトルバプタン用量をプラセボと最大60日間比較した。22Tolvaptanの処置は偽薬より高い非線量依存した純容積の損失およびhyponatremic患者のナトリウムのレベルの支えられた増加で起因しました。 心不全の悪化において群間に有意差はなかったが、ポストホック分析は、腎機能障害または重度の全身鬱血を有するトルバプタン治療患者で60日死亡率が低かったことを示した。

心不全試験（エベレスト）におけるバソプレシン拮抗作用の有効性は、急性代償不全心不全（ADHF）で入院した患者の標準的な静脈内療法に加えて、トルバプタンを評価する大規模な研究であり、退院後の毎日のトルバプタン療法が続いた。23,24この試験では、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラス3-4心不全および左心室駆出率（LVEF）を有する4,133人の患者を無作為化した<40％が、標準薬の上にトルバプタンまたはプラセボに対して過去48時間以内にCHFの急性増悪を示した。 トルバプタン群とプラセボ群の間には、全死因死亡率または心血管死亡または心不全入院の複合体に関して有意差はなかったが、トルバプタン群の約10ヶ月のフォローアップの中央値にわたって有意に多くの体重を失った（体液損失の尺度）。 さらに，トルバプタン治療は低ナトリウム血症を呈した患者の血清ナトリウムレベルの改善と関連していた。 これらのデータは，ＡＶＰ受容体きっ抗薬がＡＤＨＦおよび容積過負荷患者の管理において役割を果たすことを示唆している。

トルバプタンは、euvolemicまたはhypervolemic hyponatremiaを有する223人の患者の外来患者でも研究された。25トルバプタンは毎日15mgで投与され、血清ナトリウム濃度が十分に増加しなかった場合、用量は30mgに増加し、最終的に60mgに増加した。 研究の最初の4日間後、トルバプタン群はプラセボ群と比較してナトリウム血清濃度を増加させ、この差は30日間にわたって続いた。 トルバプタン中止後の週、低ナトリウム血症はすべての患者に戻った。 トルバプタン関連の副作用には、渇きの増加、口の乾燥、排尿の増加が含まれていました。

リキシバプタン

リキシバプタン(Cardiokine Inc./Biogen Idec）は、v2受容体を選択的に標的とする発達的な経口、非ペプチド、競合的AVPアンタゴニストである。 Lixivaptanは腎臓水再吸収の減少をもたらし、ナトリウムか他の電解物の血清の集中に影響を与えないで尿のosmolalityを減らすことによって働きます。 リキシバプタンの効果は、プラセボ対照、無作為化、二重盲検試験で軽度から中等度の心不全を有する42人の患者において検討された。26一晩の流体剥奪の後、患者は、ベースラインと二重盲検試験薬（プラセボまたはリキシバプタン）で単一盲検プラセボを投与されました10, 30, 75, 150, 250, または400mg）初日に。 これに続いて、四時間の継続的な流体制限が続き、その後、ad libitum流体摂取で20時間が続きました。 本研究では、患者は、尿流および溶質のない排excretionの用量関連の増加を示した。 腎機能の低下や神経ホルモンの活性化は認められなかった。 これらの結果は，心不全患者における保水におけるＡＶＰの役割を示唆し，保水の治療に対するリキシバプタンの可能性を示した。 結果はまた低ナトリウム血症のlixivaptanの使用を支持し、心不全の患者の前の調査結果と対等です。27

心不全の悪化のために入院した650人の患者を対象としたリキシバプタンの第III相試験は、2008年初頭に開始されました。 NYHAクラスIII/IV心臓患者評価（BALANCE）試験におけるリキシバプタンに基づく低ナトリウム血症の治療は、ヨーロッパおよび米国で行われる多施設、プラセボ対照、二重盲検試験である。 研究の主なエンドポイントは、低ナトリウム血症を有する心不全患者におけるナトリウム血清濃度の増加におけるリキシバプタンの安全性および有効性を評価することである。 この研究の結果は、心不全患者の満たされていないニーズに対処するためのリキシバプタンの可能性を確認することが期待されています。

その他の治験バソプレシン受容体拮抗薬

サタバプタン（sanofi-aventis）は、選択的、経口的に利用可能な非ペプチドバソプレシンV2受容体拮抗薬である。 薬剤は肝硬変のSIADHそして腹水と関連付けられるeuvolemicおよびhypervolemic膨張性のhyponatremiaのための開発に現在あります。 SIADHの患者では、satavaptanはベースラインからの血清ナトリウムのレベルの増加の点では偽薬上の重要な利点を示しました（satavaptanの腕の79そして83%の応答者対偽薬の腕の13%の応答者）。 薬物関連の重篤な有害事象は記録されなかった。28

要約

低ナトリウム血症は、臨床診療における最も一般的な電解異常であり、心不全で入院した患者の四分の一に存在することが示されて 低ナトリウム血症による心不全の治療は、現在の治療法の選択肢で困難であった。 流体制限は、最も一般的に使用される治療法ですが、予測不可能であり、この設定で臨床的に研究されていません。 薬物の新しいクラス、バソプレシン受容体拮抗薬は、低ナトリウム血症を有する心不全患者のためのより効果的な治療選択肢を提供することがで Conivaptan、tolvaptanおよびlixivaptanはすべてアルギニンのバソプレシンの受容器を目標とし、電解物なしの尿の損失を高めるために示されていました、それ故にナトリウ これらの、注入のためのconivaptanだけ使用のためにtolvaptanおよびlixivaptanの口頭版が後期段階の臨床評価を経ているが、現在認可されます。 心不全における低ナトリウム血症の治療におけるこの薬物クラスの可能性を最大限に評価するためには、さらなる長期的な研究が必要である。