Paclitaxel e carboplatino hanno dimostrato di essere efficace e ben tollerato CT regime di NSCLC in fase avanzata . PC dato una volta ogni tre settimane è uno dei programmi standard più utilizzati in tutto il mondo in base allo spettro di attività e la facilità di amministrazione. Questo regime si traduce in un tasso di risposta oggettiva del 17-25% con un tempo mediano di sopravvivenza di 8 mesi nei pazienti NSCLC di stadio IIIB e IV. Le principali tossicità di questo regime sono neuropatia e neutropenia .
La P settimanale è una strategia relativamente nuova per ridurre la tossicità e aumentare l’intensità della dose e possibilmente l’efficacia. Alvarez et al. hanno usato P settimanale su pazienti che hanno progredito o sono rimasti stabili su P somministrato ogni tre settimane e hanno riferito che può indurre una risposta nel 62,5% dei pazienti con bassa tossicità . Akerley ha anche studiato la somministrazione settimanale di P sulle impostazioni di fase I e fase II . Hanno iniziato con una dose P di 175 mg/m2/settimana × 6 ogni 8 settimane nello studio di fase II, ma hanno dovuto ridurre la dose fino al 50% a causa principalmente di neutropenia e neuropatia con terapia estesa. Pertanto, hanno raccomandato 150 mg / m2 come dose settimanale di P .
La dose settimanale di P in associazione con cisplatino o C era stata somministrata in pazienti con NSCLC da Belani et al. . Hanno usato questa combinazione in uno studio multicentrico a tre bracci in 401 pazienti con malattia di stadio IIIB e IV . In tale studio P è stato somministrato 100 mg/m2/settimana per 3 settimane su cicli di 4 settimane nei bracci I e II, con C AUC di 6 al giorno 1 o AUC di 2 nei giorni 1, 8 e 15 di ciascuno dei quattro cicli di 4 settimane. Il braccio III di questo studio consisteva in P (150 mg/m2) e C (AUC = 2) somministrati settimanalmente per 6 settimane su 8 per un totale di due cicli. Una percentuale maggiore dei pazienti del braccio I ha ricevuto la TC prevista (30% di P e 55% di C) rispetto agli altri bracci (28-29% di P e 21-22% di C). I pazienti su braccio I hanno ricevuto più della metà della dose C pianificata. Le ragioni principali per l’interruzione della terapia sono state la progressione della malattia (31%) e gli eventi avversi (15%). Il tempo mediano alla progressione e il tempo mediano di sopravvivenza sono stati significativamente più elevati per il braccio I rispetto al braccio II per i pazienti con malattia di stadio IIIB. La performance status dei pazienti era anche statisticamente correlata ai tempi di sopravvivenza. I pazienti con PS-0/1 presentavano una PFS mediana più lunga con il braccio di trattamento I rispetto al braccio II e i pazienti con PS-2 presentavano una OS mediana più elevata con il braccio I rispetto al braccio II. Sebbene il braccio I fosse lo schema più facilmente tollerabile tra i tre bracci, la neutropenia di grado 3 o 4 è stata osservata nel 22% dei pazienti inclusi. In questo braccio di trattamento sperimentale ho avuto un tasso di risposta del 32%, TTP mediano di 6,9 mesi, tempo mediano di OS di 11,3 mesi e tasso di sopravvivenza a 1 anno del 47%. Nel nostro studio, il tasso di risposta è stato del 45%, il TTP mediano è stato di 6 mesi, il tempo mediano di OS è stato di 11 mesi e il tasso di sopravvivenza a 1 anno è stato del 44%. La maggior parte dei nostri pazienti comprendeva la malattia di stadio IIIB e IV, simile al gruppo di pazienti nello studio di Belani con conseguente tassi di risposta e dati di sopravvivenza simili . Questi risultati sembrano anche più efficaci del regime somministrato una volta ogni tre settimane degli stessi farmaci .
Abbiamo usato la dose standard di P (225 mg/m2) somministrata ogni tre settimane e divisa in due settimane consecutive. La dose di C è stata calcolata secondo la formulazione di Calvert con una AUC di 5. Si tratta di una dose inferiore rispetto alla dose di C utilizzata in altri studi di fase III in letteratura. Nel nostro studio solo 4 pazienti (8%) hanno avuto una riduzione della dose del 10% e il 16% dei pazienti ha avuto ritardi di trattamento di 1 settimana a causa di effetti collaterali. Secondo questi dati, il 76% dei pazienti ha ricevuto le dosi totali pianificate dei farmaci in data programmata. Due pazienti (4%) sono morti di neutropenia febbrile a causa di un ritardo di tre giorni nel rinvio in ospedale dopo l’inizio della febbre > 38°, sebbene siano stati avvertiti degli effetti collaterali della terapia. Vale la pena ricordare che nessuno dei nostri pazienti ha ricevuto fattori stimolanti le colonie.
Abbiamo dimostrato che la risposta al trattamento dopo il terzo ciclo di CT è stato uno dei fattori prognostici indipendenti che influenzano OS. È già stato riportato da Socinski et al. che 4 cicli di CT danno il massimo beneficio che potrebbe essere ottenuto da CT in pazienti con stadio IIIB e IV NSCLC . Smith et al. inoltre ha studiato 3 cicli contro 6 cicli di TC nello stesso gruppo di pazienti e non ha mostrato alcun vantaggio di sopravvivenza per durate di trattamento più lunghe . Inoltre, c’è stato un aumento degli effetti collaterali come affaticamento, nausea e vomito nei pazienti che hanno ricevuto sei corsi.
È stato dimostrato che la combinazione PC ha un profilo di tossicità relativamente lieve. Belani et al. hanno osservato nel loro studio di fase I che i pazienti che hanno ricevuto la combinazione PC ogni tre settimane hanno manifestato trombocitopenia meno grave di quanto ci si aspetterebbe dalla sola C. Alla luce di questo risultato, hanno suggerito che vi era un effetto di risparmio piastrinico di P sull’effetto collaterale della trombocitopenia limitante la dose di C . Questo fenomeno è stato dimostrato anche da Akerley e Kearns . Akerley ha riferito che la conta piastrinica è aumentata di 17000/mL / settimana con la somministrazione settimanale di P. Belani ha anche speculato sul meccanismo di questo effetto protettivo piastrinico e ha detto che può comportare una certa alterazione della megacariocitopoiesi o della trombocitopoiesi, che potrebbe comportare un aumento dei livelli di trombopoietina endogena o di altre citochine . Kearns et al. ha suggerito che l’esposizione precedente a P può sopprimere l’inibizione di formazione della piastrina, che è associata con C . Nessuno dei nostri pazienti ha avuto trombocitopenia durante il nostro trattamento CT con giorno 1 e 8 P con giorno 1 C ogni tre settimane.
Uno degli effetti collaterali più frequenti durante il nostro trattamento è stata la neuropatia, ma di solito è stato lieve (grado 1 o 2), solo il 4% dei nostri pazienti con neuropatia sensoriale di grado 3. La neuropatia di grado 3 o 4 è stata riportata al 10-20% negli schemi somministrati ogni tre settimane . Belani ha riportato 3-13% di neuropatia di grado 3 o 4, ma l’incidenza è stata inferiore per i bracci 1 (P somministrato settimanalmente e C ogni quattro settimane) e 2 (P e C entrambi somministrati settimanalmente), rispettivamente solo del 5% e del 3%. Questo risultato per il braccio 1 è simile al tasso di neuropatia nel nostro studio.
Oltre alla ridotta tossicità, la somministrazione settimanale di P aumenta anche gli effetti anti-angiogenici e apoptotici dei farmaci. Il programma metronomico di P è stato ampiamente studiato negli ultimi anni. P ha dimostrato di inibire la proliferazione delle cellule endoteliali, la motilità, l’invasività e la formazione del cordone sia in vitro che in vivo Matrigel in modo dose-dipendente . Belani et al. randomizzato i pazienti con risposta obiettiva ai regimi settimanali P e C in due bracci (bracci di mantenimento e osservazione). I pazienti sono stati trattati con cicli settimanali di P (70 mg/m2/settimana × 3 settimane su quattro settimane) nel braccio di mantenimento o osservati fino alla progressione della malattia. Hanno riferito che il braccio di mantenimento è stato confrontato con il braccio di osservazione e ha avuto una PFS mediana di 38 settimane vs. 29 settimane, OS mediana di 75 settimane vs. 60 settimane, rispettivamente . Sebbene non vi sia stata una differenza statisticamente significativa tra i due bracci, gli autori hanno concluso che ciò potrebbe essere il risultato di un basso numero di pazienti arruolati nello studio (solo 65 pazienti in ciascun braccio). Non è ancora noto se queste risposte abbiano una base anti-angiogenica o se tali risposte si tradurranno in un significativo prolungamento della sopravvivenza.
Anche se il nostro studio è un’analisi retrospettiva, è uno dei pochi manoscritti su questa programmazione PC in NSCLC in letteratura.
