Keywords

la psoriasi; artrite psoriasica; bimekizumab; bispecific agente

Introduzione

la Psoriasi è una malattia cronica infiammatoria della pelle che in almeno il 20% dei casi può essere associato con l’artrite (PsA) . L’infiammazione della pelle e delle articolazioni è guidata da un’ampia gamma di percorsi, sebbene più linee di evidenza supportino il modello patogeno centrato sull’asse interleuchina (IL)-23/IL-17A . Oltre all’asse IL-23/IL-17 che svolge un ruolo fondamentale nella patogenesi della psoriasi, altre citochine con attività proinfiammatoria e/o pro-proliferativa contribuiscono allo sviluppo del fenotipo psoriasico . Tra questi, IL-17F, che mostra un’omologia strutturale superiore al 50% e la sovrapposizione della funzione biologica con IL-17A, risulta 30 volte meno biologicamente attivo di IL-17A . Sia IL-17A che IL-17F sono sempre più espressi nella pelle lesionale psoriasica e nella sinovia infiammata dal PsA . Similmente, a IL-17A, IL-17F può cooperare con TNF nell’indurre la produzione delle citochine proinfiammatorie chiave e così, amplificando l’infiammazione del tessuto . Il doppio blocco di IL-17A e IL-17F induce una soppressione più potente dei segnali infiammatori, rispetto all’inibizione selettiva di IL-17A o IL-17F, riducendo l’espressione dei geni e delle citochine legate all’infiammazione, nonché la migrazione delle cellule immunitarie rilevanti per la malattia, in misura maggiore . Questi dati fornito il razionale per lo sviluppo di un bispecific monoclonale umanizzato anticorpo IgG1, denominato bimekizumab, che contemporaneamente possono neutralizzare IL-17A e IL-17F.

studi Clinici test bimekizumab per il trattamento della psoriasi: Il primo uomo, controllato con placebo, single-dose-escalation di studio di randomizzazione 13 soggetti al placebo e a dosi crescenti di bimekizumab (8 mg, 40 mg, 160 mg, 480 mg, e 640 mg), ha mostrato promettenti risultati clinici . Tutti i soggetti che hanno ricevuto una dose singola di bimekizumab al basale sono stati seguiti per 20 settimane. La risposta clinica è stata rilevata con dosi più elevate di bimekizumab (160 mg, 480 mg e 460 mg), entro la settimana 2, raggiungendo il massimo miglioramento tra la settimana 4 e la settimana 6 che è stato mantenuto per 16-20 settimane. Nei pazienti trattati con 480 mg e 460 mg di bimekizumab iniettabile, la riduzione della gravità della malattia stimata come un miglioramento di almeno il 90% del punteggio PASI (baseline psoriasis Index Severity Area) (PASI 90 response), è stata raggiunta dall ‘ 83% dei pazienti dalla settimana 6-12, e nel 90% alla settimana 12. Complessivamente, 78 eventi avversi che si sono verificati in tutti e 39 i partecipanti (inclusi i soggetti trattati con placebo e bimekizumab) sono stati classificati come lievi o moderati, tranne uno. L’evento avverso grave non è stato classificato come correlato al trattamento: è stato osservato in un paziente trattato con bimekizumab da 40 mg ed è consistito in vomito che ha richiesto il ricovero in ospedale. Successivamente, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, dose-range, di fase IIb (denominato BE ABLE trial) ha testato bimekizumab contro placebo in pazienti adulti con psoriasi cronica a placche da moderata a grave . Lo studio ha incluso un periodo di trattamento di 12 settimane seguito da una fase di estensione per i pazienti eleggibili in cui, poiché i soggetti non si sono arruolati nello studio di estensione, è stata condotta una visita di follow-up di sicurezza 20 settimane dopo l’ultima dose del farmaco in studio . Lo studio BE ABLE ha incluso 250 pazienti con psoriasi cronica a placche con una superficie corporea interessata di almeno il 10% e PASI di almeno il 12. I pazienti sono stati randomizzati 1:1:1:1:1:1 ricevere bimekizumab sottocutaneo ogni 4 settimane a dosi di 64 mg, 160 mg, 160 mg con dose di carico di 320 mg, 320 mg, 480 mg o placebo, per via sottocutanea . L’endpoint primario di questo studio era il raggiungimento della risposta PASI90 alla settimana 12. La riduzione di almeno 2 categorie o il raggiungimento di condizioni cutanee chiare o quasi chiare come definito dalla valutazione globale dello sperimentatore (IGA) alla settimana 8 e alla settimana 12, la risposta PASI90 alla settimana 8, la risposta PASI75 alla settimana 12 e la risposta PASI100 alla settimana 12, hanno rappresentato gli endpoint secondari . Il settantanove percento e il 60% dei pazienti hanno ottenuto risposte PASI90 e PASI100 alla settimana 12, rispettivamente. L’entità e la rapidità della risposta clinica sono state impressionanti, come dimostrato dall’elevato numero di pazienti con risposta PASI90 alla settimana 8 (fino all ‘ 86%), PASI75 (fino al 93%) e PASI100 (fino al 60%) alla settimana 12 . L’efficacia clinica è stata significativamente più elevata rispetto al placebo in termini di riduzione del PASI e delle IGA . I dati di sicurezza hanno mostrato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) nel 61% dei pazienti trattati con bimekizumab rispetto al 36% dei pazienti trattati con placebo. I TEAE più comunemente riportati (>5% pazienti in qualsiasi gruppo) alla settimana 12 erano rappresentati da nasofaringite, infezioni del tratto respiratorio superiore, artralgia, aumento della γ-glutamiltransferasi, infezione del tratto respiratorio, neutropenia, rinite, tonsillite, ipertensione, candidosi orale, cefalea, leucopenia e vomito . Infezioni fungine incluse candidosi orale, infezione fungina orale, infezione micotica vulvovaginale e tinea pedis sono state riportate in 9 (4.3%) pazienti trattati con bimekizumab e potrebbero essere attesi a causa del ruolo protettivo di entrambe le citochine IL-17 contro le infezioni fungine. L’AEs ha portato all’interruzione del trattamento nel 4,8% dei pazienti trattati con bimekizumab e nel 2,4% del gruppo placebo .

Studi clinici che testano bimekizumab per il trattamento dell’artrite psoriasica: uno studio di fase Ib, in doppio cieco, controllato con placebo, proof-of-concept ha randomizzato i pazienti con PsA a bimekizumab (n=39) o placebo (n=14) per 20 settimane . Diversi regimi di dosaggio di bimekizumab sono stati testati in concomitanza con l’uso di prodotti antinfiammatori e antireumatici, acido folico, analgesici e DMARD. La gravità della malattia è stata valutata dal punteggio dell’American College of Rheumatology (ACR). I pazienti trattati con bimekizumab hanno avuto un miglioramento articolare maggiore ottenendo tassi più elevati di risposta ACR20 (miglioramento di almeno il 20% del punteggio ACR basale), ACR50 e ACR70, rispetto al placebo . L ‘endpoint primario di efficacia (ACR20 alla settimana 8) è stato ottenuto nell’ 80% dei pazienti, ACR50 nel 40% e ACR70 nel 23% (ACR70) . Le percentuali di risposta ACR50 e ACR70 sono state osservate più frequentemente alla settimana 12 e alla settimana 16, rispettivamente nel 57% e nel 37% dei pazienti . In particolare, la risposta clinica era evidente già alla settimana 2.

In pazienti con coinvolgimento cutaneo ≥3% della superficie corporea, le percentuali di risposta alla settimana 8 per PASI75 e PASI100 sono state rispettivamente del 100% e dell ‘ 87%. Non sono stati rilevati segnali di sicurezza imprevisti, con la maggior parte dei TEAE classificati come lievi o moderati, mentre gli AE gravi non erano correlati al farmaco in studio . Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli, dose-range, di fase IIb (BE ACTIVE), condotto più recentemente, ha arruolato 206 pazienti con PsA assegnati a bimekizumab o placebo durante il periodo di trattamento in doppio cieco di 12 settimane, seguito da una nuova randomizzazione ai diversi gruppi di trattamento con bimekizumab dose-cieco per 36 settimane . La durata complessiva del trattamento è stata di 48 settimane. La risposta ACR50 (endpoint primario) è stata ottenuta fino al 46% dei pazienti trattati con bimekizumab, rispetto al 7% dei pazienti trattati con placebo, alla settimana 12 . Questi risultati sono stati ottenuti in una popolazione di pazienti mista costituita sia da pazienti naïve biologici che da pazienti esposti a malattie biologiche .

I pazienti trattati con Bimekizumab con coinvolgimento cutaneo ≥3% della superficie corporea, fino al 60% dei casi hanno avuto una clearance cutanea completa (PASI100), mentre fino al 65% ha avuto una risposta PASI90 (endpoint secondario) rispetto al 7% del gruppo placebo, alla settimana 12 .

Conclusione

Altri agenti biologici bispecifici sono stati sviluppati per il trattamento della psoriasi e sono ora in fase di test in studi clinici . Tuttavia, bimekizumab è il primo agente biologico bispecifico che entra nel programma di fase III. Questi dati preliminari hanno dimostrato in modo notevole un’efficacia elevata e rapida di bimekizumab nella pulizia della pelle e nel miglioramento dell’infiammazione articolare. Sarebbe interessante avere dati di conferma dai 5 studi che costituiscono l’attuale programma di fase III, in particolare dagli studi testa a testa che confrontano bimekizumab con ustekinumab (NCT03370133), adalimumab (NCT03412747) o secukinumab (NCT03536884) .

1. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P (2005) Artrite psoriasica: epidemiologia, caratteristiche cliniche, decorso ed esito. Ann Rheum Dis 64: 14-17.
2. Chiricozzi A, Romanelli P, Volpe E, Borsellino G, Romanelli M (2018) Scansione dell’immunopatogenesi della psoriasi. Int J Mol Sic 19.
3. Monin L, Gaffen SL (2018) Citochine della famiglia interleuchina 17: meccanismi di segnalazione, attività biologiche e implicazioni terapeutiche. Primavera fredda Harb Perspect Biol 10: a028522.per maggiori informazioni: (2008) La citochina eterodimerica umana IL-17F/IL-17A segnala attraverso il complesso recettoriale IL-17RA/IL-17RC. J Immunol 181: 2799-2805.
4. Maroof A, Smallie T, Archer S, Simpson CL, Griffiths M, et al. (2017) L’inibizione doppia di IL-17A e IL-17F con bimekizumab fornisce la prova per il contributo di IL-17F alla risposta infiammatoria immuno-mediata della pelle. J Invest Dermatol 137: S120.
5. Maroof A, Baeten D, Archer S, Griffiths M, Shaw S (2017) IL-17F contribuisce all’infiammazione cronica umana nel tessuto sinoviale: evidenza preclinica con doppia inibizione di IL-17A e IL-17F con bimekizumab nell’artrite psoriasica. Ann Rheum Dis 76: A13-A.
6. Maroof A, Okoye R, Smallie T, Baeten D, Archer S, et al. (2017) La doppia inibizione di Bimekizumab di IL-17A e IL-17F fornisce evidenza del contributo di IL-17F all’infiammazione cronica nelle cellule rilevanti per la malattia. Ann Rheum Dis 76: 213.
7. van Baarsen LG, Lebre MC, van der Coelen D, Aarrass S, Tang MW, et al. (2014) Modello di espressione eterogeneo di interleuchina 17A (IL-17A), IL-17F e loro recettori nella sinovia dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e dell’osteoartrite: possibile spiegazione per la mancata risposta alla terapia anti-IL-17? Artrite Res Ther 16: 426.
8. Glatt S, Helmer E, Haier B, Strimenopoulou F, Price G, et al. (2017) Primo studio randomizzato umano di bimekizumab, un anticorpo monoclonale umanizzato e un doppio inibitore selettivo di IL-17A e IL-17F, nella psoriasi lieve. Br J Clin Pharmacol 83: 991-1001.
9. Papp KA, Merola JF, Gottlieb AB, Griffiths CEM, Cross N, et al. (2018) Doppia neutralizzazione di interleuchina 17A e interleuchina 17F con bimekizumab in pazienti con psoriasi: risultati di BE ABLE 1, uno studio di fase 2b randomizzato di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo. J Am Acad Dermatol 79: 277-286.
10. Glatt S, Baeten D, Baker T, Griffiths M, Ionescu L, et al. (2018) Dual IL-17A and IL-17F neutralisation by bimekizumab in psoriatic arthritis: evidence from preclinical experiments and a randomised placebo-controlled clinical trial that IL-17F contributes to human chronic tissue inflammation. Ann Rheum Dis 77 : 523-532.
11. https://www.ucb.com/stories-media/Press-Releases/article/Bimekizumab…sive-joint-and-skin-responses-for-psoriatic-arthritis-patients-nbsp
12. https://www.mdedge.com/edermatologynews/article/158562/psoriatic-arthritis/here-comes-bimekizumab-newest-il-17-inhibitor
13. Torres T, Romanelli M, Chiricozzi A (2016) A revolutionary therapeutic approach for psoriasis: bispecific biological agents. Expert Opin Investig Drugs 25: 751-4.
14. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03370133?term=bimekizumab&phase=2&rank=5
15. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03412747?term=bimekizumab&phase=2&rank=4
16. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03536884?term=bimekizumab&phase=2&rank=3