L’iponatriemia è l’anomalia elettrolitica più comune nella pratica clinica e ha un’incidenza riportata del 15-30% negli adulti.1,2 E ‘ particolarmente comune nello scompenso cardiaco: il programma organizzato per iniziare il trattamento salvavita nei pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca (OPTIMIZE-HF) registro registrato che il 25,3% dei 47.647 pazienti con insufficienza cardiaca aveva iponatriemia al momento del ricovero.3 In questo registro, i pazienti con iponatriemia avevano aumentato la mortalità ospedaliera e post-dimissione e una degenza ospedaliera mediana più lunga rispetto a quelli con livelli più elevati di sodio. Pochi studi hanno valutato il trattamento dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca. Attualmente, non ci sono linee guida per il modo appropriato per affrontare bassi livelli di sodio sierico nei pazienti con insufficienza cardiaca; il trattamento consiste generalmente di restrizione fluida, che non è stato clinicamente esaminato in questa impostazione. Gli antagonisti del recettore della vasopressina che aumentano selettivamente l’escrezione di acqua libera da soluto da parte dei reni mostrano prove di efficacia per il trattamento dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca. Questo documento discuterà i trattamenti attuali e futuri per la gestione dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca.
Classificazione dell’Iponatriemia
La definizione di iponatriemia è la concentrazione sierica di sodio< 135mmol/l. L’iponatriemia può essere causata da un’eccessiva perdita di sodio, nota come iponatriemia depletiva, o da un’eccessiva ritenzione di acqua, chiamata iponatriemia diluitiva.4,5 L’iponatriemia depletiva è causata da alcuni disturbi o farmaci che producono una diminuzione del liquido extracellulare, portando ad un’eccessiva perdita di sali renali. L’iponatriemia diluitiva ha due classificazioni primarie: volume extracellulare normale (euvolemico) o volume extracellulare elevato (ipervolemico). L’iponatriemia euvolemica è definita da un’osmolarità sierica di <270mosm/l e da un’osmolarità urinaria di 100mosm/l. È più comunemente una sindrome da inappropriato ormone antidiuretico (SIADH) ed è associata ad un elevato rilascio di arginina vasopressina (AVP). L’iponatriemia ipervolemica è generalmente il risultato di sovraccarico di liquidi associato a secrezione di AVP aumentata, cirrosi epatica avanzata, malattia renale o insufficienza cardiaca congestizia.6 In questi casi il sodio corporeo totale è elevato ma l’acqua corporea totale è aumentata in modo sproporzionato, causando iponatriemia ed edema. L’iponatriemia grave può portare al movimento dell’acqua dal cervello, causando edema cerebrale e, possibilmente, emorragia intracranica.
Iponatriemia nell’insufficienza cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) mostrano spesso segni e sintomi di aumento della secrezione di AVP e sia i pazienti con insufficienza cardiaca che quelli con iponatriemia presentano livelli elevati di neurormoni circolanti—come angiotensina II, renina, catecolamine e vasopressina—rispetto ai pazienti con livelli normali di sodio.6-8 Il rilascio di AVP provoca principalmente ritenzione idrica nel dotto di raccolta renale.9,10 Tuttavia, teoricamente un aumento della secrezione di AVP potrebbe aggiungere allo scompenso cardiaco aggravando lo stress della parete sistolica e diastolica e stimolando direttamente l’ipertrofia miocardica. CHF provoca una diminuzione della gittata cardiaca e del volume del sangue circolante, che a sua volta innesca una risposta compensatoria volta a preservare la pressione sanguigna. Questo stimola il corpo a trattenere sia l’acqua che il sodio.11,12 Inoltre, in CHF la stimolazione simpatica è aumentata, causando vasocostrizione renale.13 Il gruppo più a rischio di iponatriemia nell’insufficienza cardiaca è la geriatria femminile con bassa massa corporea.11
Vi è evidenza che i pazienti con insufficienza cardiaca sono più sensibili ai bassi livelli di sodio sierico rispetto alla popolazione generale. Uno studio ha trovato un’associazione significativa tra mortalità ospedaliera nei pazienti con insufficienza cardiaca e livelli di sodio di 135-138mmol / l, 3 mentre un altro studio ha rilevato che una concentrazione media di sodio sierico di 138mmol/l o meno era un predittore per la mortalità dovuta a insufficienza della pompa in pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata.14 Pertanto, è stato suggerito che la definizione di iponatriemia per i pazienti con insufficienza cardiaca dovrebbe essere modificata a un livello di sodio sierico di 138mmol / l o inferiore.
Il valore prognostico dell’iponatriemia per quanto riguarda la mortalità nei pazienti con insufficienza cardiaca è stato esaminato nello studio di valutazione dell’insufficienza cardiaca congestizia e dell’efficacia del cateterismo dell’arteria polmonare (ESCAPE).Circa un quarto dei pazienti è stato trovato per avere iponatriemia ipervolemica al momento del ricovero.16 La prova di FUGA è continuata per 180 giorni e ha concluso che l’iponatriemia persistente è un predittore indipendente di mortalità, ospedalizzazione per insufficienza cardiaca e morte. L’iponatriemia persistente è stata anche associata a tassi più elevati di insufficienza cardiaca re-ospedalizzazione e composito di morte. Pertanto, i pazienti con iponatriemia persistente hanno un aumentato rischio di eventi avversi rispetto ai pazienti con livelli normali di sodio, nonostante miglioramenti clinici altrimenti simili. L’iponatriemia può anche essere un fattore causale nell’insufficienza cardiaca, sebbene l’effetto clinico o fisiopatologico sui miociti cardiaci non sia chiaro. La determinazione dell’iponatriemia come marcatore o fattore patogeno per l’insufficienza cardiaca avrà un impatto significativo sulle implicazioni terapeutiche e pertanto richiede indagini future.
Gestione dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca
Terapia convenzionale
Le terapie convenzionali per l’iponatriemia includono la somministrazione di soluzione salina ipertonica al 3%, demeclociclina, litio e urea. Il regime più efficace per la gestione dell’insufficienza cardiaca è una combinazione di inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, antagonisti adrenergici e diuretici dell’ansa. Ad oggi, non ci sono linee guida specifiche per il trattamento dell’iponatriemia in CHF. L’iponatriemia altamente sintomatica è rara in CHF; tuttavia, se si verifica, deve essere trattata con soluzione salina ipertonica con diuresi stabilita. La somministrazione di soluzione salina è associata all’espansione del volume ed è quindi sconsigliabile tranne nei casi gravi di CHF. Inoltre, il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca con diuretici, incluso spironolattone, può aumentare l’iponatriemia aumentando l’escrezione di sodio e trattenendo l’acqua. L’uso di demeclociclina e urea in CHF iponatremico è difficile e può causare tossicità epatica, e quindi non è raccomandato. Il trattamento meno tossico e più comune in questi pazienti è la restrizione dei liquidi. La restrizione dei liquidi comporta la riduzione dell’assunzione di tutti i liquidi: l’assunzione di liquidi non alimentari deve essere ridotta a 50 ml/giorno in meno rispetto al volume medio giornaliero di urina. Sono necessari diversi giorni di restrizione per vedere qualsiasi risultato di questo trattamento. Attualmente, nessuno studio ha esaminato la sicurezza o la tollerabilità di questo approccio nell’iponatriemia in CHF.
Antagonisti del recettore della vasopressina
Gli antagonisti del recettore AVP sono una nuova classe di farmaci che è stata sviluppata per il trattamento dell’iponatriemia e aumenta selettivamente l’escrezione di acqua senza soluto da parte dei reni. I recettori AVP sono recettori accoppiati alla proteina G con tre sottotipi: V1A, V1B e V2. Sia V1A che V1B attivano la fosfolipasi C, con conseguente aumento del calcio intracellulare. I recettori V2 si trovano nei tubuli di raccolta renale e nell’endotelio vascolare e mediano gli effetti antidiuretici dell’AVP. Diversi antagonisti AVP sono stati sviluppati per l’uso nel trattamento dell’iponatriemia.
Conivaptan Hydrochloride
Conivaptan (Vaprisol, Astellas Pharma) è stato il primo antagonista del recettore AVP ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica. Studi in aperto hanno esaminato l ‘uso di conivaptan nell’ iponatriemia ipervolemica e hanno riscontrato che aumenta la concentrazione sierica di sodio.
Conivaptan agisce specificamente sui recettori V1A e V2, causando un aumento dell’escrezione di acqua libera senza un aumento significativo del rilascio di elettroliti. Clinicamente, l’effetto di conivaptan è quello di aumentare la perdita di urina e normalizzare le concentrazioni di sodio.
In uno studio in doppio cieco, basato su placebo, 162 pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca acuta sono stati randomizzati a ricevere conivaptan 20 mg mediante bolo endovenoso seguito da infusione continua di 40, 80 o 120 mg/die o placebo per due giorni.Gli endpoint primari dello studio sono stati la variazione dei sintomi respiratori, della produzione di urina e del peso corporeo. In tutti i bracci conivaptan si è verificato un aumento significativo della produzione di urina e una diminuzione del peso corporeo. L’interruzione a causa di effetti avversi si è verificata in cinque pazienti nel braccio da 120 mg/die, quattro pazienti nel gruppo da 80 mg/die e un paziente in ciascuno degli altri gruppi. La maggior parte degli effetti avversi riscontrati sono dovuti a reazioni nel sito di infusione. In generale, conivaptan è risultato ben tollerato ed è risultato emodiamicamente sicuro nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta.
conivaptan orale è stato confrontato con placebo in uno studio di cinque giorni in 74 pazienti con iponatriemia ipervolemica o euvolemica. Conivaptan è risultato essere significativamente più efficace del placebo all’aumento della concentrazione sierica di sodio ed è stata osservata una chiara relazione dose-risposta. Non si sono verificati eventi avversi gravi in entrambi i gruppi; tuttavia, costipazione, cefalea e ipotensione sono stati più frequenti nei bracci conivaptan. Gli autori hanno concluso che conivaptan orale fornisce un metodo mirato per bloccare i recettori AVP e aumentare l’escrezione urinaria senza elettroliti, consentendo alla concentrazione di sodio di aumentare a un ritmo rapido e sicuro. Tuttavia, conivaptan orale è stato anche dimostrato di causare una significativa diminuzione del metabolismo dei farmaci trattati attraverso il citocromo P450 3A4, portando ad un aumento dell’esposizione sistemica di questi farmaci. Questi risultati hanno fermato lo sviluppo della forma orale di conivaptan.18
Tolvaptan
Tolvaptan (Otsuka Inc.) è un antagonista orale e non peptidico dello sviluppo che blocca il legame AVP con i recettori V2 per indurre l’escrezione di acqua senza elettroliti.Tolvaptan sembra aumentare il flusso sanguigno renale, diminuire la malattia vascolare renale e migliorare la filtrazione glomerulare nei pazienti con insufficienza cardiaca.20 Nei pazienti con insufficienza cardiaca, tolvaptan ha ridotto il peso corporeo e l’edema rispetto al placebo, senza effetti collaterali avversi e nessun cambiamento nei livelli sierici di elettroliti.21
L’impatto terapeutico acuto e cronico di un antagonista della vasopressina nello studio sull’insufficienza cardiaca congestizia ha confrontato dosi di tolvaptan una volta al giorno di 30, 60 e 90 mg con placebo per un massimo di 60 giorni.Il trattamento con Tolvaptan ha determinato una maggiore perdita di volume netto non dose-dipendente rispetto al placebo e un aumento prolungato dei livelli di sodio nei pazienti iponatremici. Non vi è stata alcuna differenza significativa tra i gruppi nel peggioramento dell’insufficienza cardiaca, sebbene l’analisi post hoc abbia mostrato che la mortalità a 60 giorni era inferiore nei pazienti trattati con tolvaptan con disfunzione renale o grave congestione sistemica.
L’efficacia dell’antagonismo della vasopressina nello studio sull’insufficienza cardiaca (EVEREST) è stato uno studio su larga scala che ha valutato tolvaptan in aggiunta alla terapia endovenosa standard in pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata acuta (ADHF) seguiti da una terapia giornaliera con tolvaptan dopo la dimissione.23,24 Lo studio ha randomizzato 4.133 pazienti con insufficienza cardiaca di classe 3-4 della New York Heart Association (NYHA) e una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% che si erano presentati con esacerbazione acuta di CHF nelle ultime 48 ore a tolvaptan o placebo in aggiunta ai farmaci standard. Sebbene non vi sia stata alcuna differenza significativa tra il braccio tolvaptan e il braccio placebo rispetto alla mortalità per tutte le cause o a un composito di morte cardiovascolare o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca, nel corso di un follow-up mediano di circa 10 mesi i pazienti nel gruppo tolvaptan hanno perso significativamente più peso (una misura della perdita di liquidi). Inoltre, il trattamento con tolvaptan è stato associato a un miglioramento dei livelli sierici di sodio nei pazienti che presentavano iponatriemia. Questi dati suggeriscono che gli antagonisti del recettore AVP potrebbero svolgere un ruolo nella gestione dei pazienti con ADHF e sovraccarico di volume.
Tolvaptan è stato studiato anche in ambito ambulatoriale su 223 pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica.25 Tolvaptan è stato somministrato a 15 mg al giorno; la dose è stata aumentata a 30 mg e infine a 60 mg se le concentrazioni sieriche di sodio non sono aumentate a sufficienza. Dopo i primi quattro giorni di studio il gruppo tolvaptan aveva aumentato le concentrazioni sieriche di sodio rispetto al gruppo placebo, e questa differenza è continuata per tutti i 30 giorni. La settimana dopo la sospensione di tolvaptan, l’iponatriemia è ritornata in tutti i pazienti. Gli effetti indesiderati associati a Tolvaptan includevano aumento della sete, secchezza delle fauci e aumento della minzione.
Lixivaptan
Lixivaptan (Cardiochine Inc./ Biogen Idec) è un antagonista dello sviluppo orale, non peptidico, competitivo AVP che mira selettivamente al recettore V2. Lixivaptan agisce causando una diminuzione del riassorbimento dell’acqua renale e riducendo l’osmolalità delle urine senza alterare le concentrazioni sieriche di sodio o di altri elettroliti. L’effetto di lixivaptan è stato esaminato in 42 pazienti con insufficienza cardiaca da lieve a moderata in uno studio controllato con placebo, randomizzato, in doppio cieco.26 Dopo una privazione notturna di liquidi, ai pazienti sono stati somministrati placebo in cieco singolo al basale e farmaci in studio in doppio cieco (placebo o lixivaptan 10, 30, 75, 150, 250, o 400mg) il primo giorno. Questa è stata seguita da una continua restrizione dei liquidi per quattro ore e poi 20 ore con assunzione di liquidi ad libitum. In questo studio, i pazienti hanno mostrato un aumento dose-correlato del flusso urinario e dell’escrezione senza soluto. Non è stata osservata alcuna diminuzione della funzionalità renale o dell’attivazione neurormonale. Questi risultati suggeriscono un ruolo per AVP nella ritenzione idrica nei pazienti con insufficienza cardiaca e dimostrano il potenziale di lixivaptan per il trattamento della ritenzione idrica. I risultati supportano anche l’uso di lixivaptan nell’iponatriemia e sono paragonabili ai precedenti risultati in pazienti con insufficienza cardiaca.All’inizio del 2008 è stato avviato uno studio di fase III con lixivaptan in 650 pazienti ospedalizzati per peggioramento di insufficienza cardiaca. Il trattamento dell’IponatriEmia basato su LixivAptan nello studio NYHA class III/IV Cardiac Patient Evaluation (BALANCE) è uno studio multicentrico, controllato con placebo, in doppio cieco che avrà luogo in Europa e negli Stati Uniti. L’obiettivo primario dello studio è valutare la sicurezza e l’efficacia di lixivaptan nell’aumentare la concentrazione sierica di sodio nei pazienti con insufficienza cardiaca con iponatriemia. Si spera che i risultati di questo studio confermino il potenziale di lixivaptan per affrontare i bisogni insoddisfatti dei pazienti con insufficienza cardiaca.
Altri antagonisti sperimentali del recettore della vasopressina
Satavaptan (sanofi-aventis) è un antagonista selettivo, disponibile per via orale, non peptidico del recettore della vasopressina V2. L’agente è attualmente in sviluppo per iponatriemia diluitiva euvolemica e ipervolemica associata a SIADH e ascite nella cirrosi epatica. Nei pazienti con SIADH, satavaptan ha dimostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo in termini di aumento dei livelli sierici di sodio rispetto al basale (79 e 83% responder nel braccio satavaptan rispetto al 13% responder nel braccio placebo). Non sono stati registrati eventi avversi gravi correlati al farmaco.riassunto
L’iponatriemia è l’anomalia elettrolitica più comune nella pratica clinica ed è stata dimostrata presente in un quarto dei pazienti ricoverati con insufficienza cardiaca. Il trattamento dell’insufficienza cardiaca con iponatriemia è stato impegnativo con le attuali opzioni terapeutiche. La restrizione fluida è il trattamento più comunemente usato, ma è imprevedibile e non è stato studiato clinicamente in questa regolazione. Una nuova classe di farmaci, antagonisti del recettore della vasopressina, può offrire un’opzione di trattamento più efficace per i pazienti con insufficienza cardiaca con iponatriemia. Conivaptan, tolvaptan e lixivaptan hanno tutti dimostrato di mirare ai recettori della vasopressina dell’arginina e di aumentare la perdita di urina priva di elettroliti, causando quindi un aumento della concentrazione sierica di sodio. Di questi, solo conivaptan per iniezione è attualmente autorizzato per l’uso, sebbene le versioni orali di tolvaptan e lixivaptan siano in fase avanzata di valutazione clinica. Ulteriori studi a lungo termine sono necessari per valutare il pieno potenziale di questa classe di farmaci nel trattamento dell’iponatriemia nell’insufficienza cardiaca.
