Introduzione

Il dolore post-ictus centrale (CPSP) è un disturbo neuropatico cronico (≥3 mesi) che può verificarsi dopo una lesione o una malattia che colpisce il sistema somatosensoriale centrale.1 Il dolore può essere spontaneo, che si verifica costantemente o in modo intermittente, o evocato in risposta a stimoli esterni.1 Può svilupparsi immediatamente dopo un ictus o anni dopo.2-5 Ad oggi, il più grande studio prospettico, che ha arruolato 15 754 partecipanti con ictus ischemico da 35 paesi, ha rilevato che 2.il 7% dei pazienti ha sviluppato CPSP a 1 anno dopo l’ictus.6 Poiché la definizione del caso CPSP è complessa, 1 tuttavia, la sua prevalenza riportata è variabile e dipende dal sito della lesione: 1 studio, ad esempio, ha rilevato che il 25% dei pazienti con infarti del tronco cerebrale ha sviluppato CPSP entro 6 mesi.4 Gli individui con CPSP sperimentano comunemente anomalie sensoriali, tra cui una maggiore sensibilità tattile e termica, che compromettono la loro qualità della vita.7-9 I meccanismi alla base del CPSP sono poco conosciuti, 1 contribuendo alle sfide nella sua gestione.

Ci sono diverse terapie farmacologiche e non farmacologiche disponibili per i pazienti con CPSP; poche revisioni sistematiche hanno, tuttavia, riassunto la loro efficacia e sicurezza.10-12 Le recensioni disponibili soffrono di importanti limitazioni,13 tra cui le seguenti: (1) strategie limitate per identificare studi pertinenti, incluso l’utilizzo di pochi termini di ricerca, l’omissione di importanti database di letteratura ed esclusione di studi in lingua non inglese, (2) garanzie limitate contro i risultati fuorvianti, inclusa la mancata selezione dello studio, il rischio di valutazione del pregiudizio e l’estrazione dei dati in duplice copia, o (3) concentrandosi su specifici tipi di terapie, Inoltre, nessuna delle revisioni ha valutato gli effetti del trattamento sui risultati importanti per il paziente al di là del dolore e degli eventi avversi, i risultati sintetizzati quantitativamente utilizzando tecniche meta-analitiche o ha utilizzato l’approccio di valutazione, sviluppo e valutazione delle raccomandazioni (GRADO) per valutare la certezza nell’evidenza.14

Abbiamo condotto una revisione sistematica che affronta i limiti delle revisioni precedenti per informare la gestione basata sull’evidenza del CPSP.

Metodi

Reporting standardizzato

Abbiamo seguito le voci di reporting preferite per revisioni sistematiche e meta-analisi (PRISMA) linee guida per la segnalazione di revisioni sistematiche di studi randomizzati controllati.15

Protocollo di registrazione

Abbiamo registrato il nostro protocollo con PROSPERO (numero di registrazione: CRD42014007189).

Ricerca della letteratura

Abbiamo cercato studi pertinenti, in qualsiasi lingua, da ricerche su misura di AMED, CENTRALE, CINAHL, DARE, EMBASE, HealthSTAR, MEDLINE, e PsychINFO, dalla nascita di ogni database fino a dicembre, 2013. Un bibliotecario accademico esperto ha sviluppato la strategia di ricerca per ogni database elettronico (la strategia di ricerca per MEDLINE è disponibile nel supplemento dati solo online).

Criteri di eleggibilità

Studi eleggibili (1) hanno arruolato ≥10 pazienti con CPSP, (2) li hanno assegnati in modo casuale a un intervento terapeutico (farmacologico o non farmacologico) o a un braccio di controllo e (3) hanno raccolto dati di esito ≥14 giorni dopo il trattamento. Se uno studio ha arruolato una popolazione clinica mista, abbiamo seguito un approccio sistematico (Figura I nel supplemento dati solo online) per determinarne l’ammissibilità. In definitiva, abbiamo incluso tali studi se soddisfacevano i criteri di cui sopra e se (1) gli autori hanno fornito i risultati separatamente per i partecipanti con CPSP; o in mancanza di ciò, (2) almeno l ‘ 80% del campione di uno studio comprendeva partecipanti con CPSP.

Abbiamo escluso studi che hanno arruolato<10 pazienti con CPSP a causa delle informazioni limitate che avremmo ottenuto da tali studi, e abbiamo escluso studi con<follow-up di 2 settimane in quanto i pazienti con dolore cronico avranno scarso interesse negli effetti del trattamento a breve durata d’azione.16

Selezione dello studio

I team di revisori hanno lavorato in modo indipendente e in duplice copia per determinare lo stato di ammissibilità di tutte le citazioni identificate, prima esaminando i titoli e gli abstract, quindi rivedendo i testi completi di tutti i potenziali articoli ammissibili. I revisori hanno risolto eventuali disaccordi per discussione o con l’aiuto di un giudice. Abbiamo reclutato revisori esperti nelle lingue pertinenti per rivedere i testi completi di tutti gli studi non inglesi. In questa fase, abbiamo misurato l’accordo indipendente dal caso (Φ)—che presenta diversi vantaggi rispetto agli approcci tradizionali (ad esempio, κ), inclusa una minore vulnerabilità a distribuzioni disuguali dei risultati-e interpretato i risultati utilizzando criteri stabiliti.17 Abbiamo utilizzato un’applicazione software di revisione sistematica online (DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Canada; http://systematic-review.net/) per facilitare lo screening.

Estrazione dei dati

I revisori hanno utilizzato un modulo standardizzato testato pilota per estrarre informazioni da ogni studio ammissibile, inclusi i dati demografici dei partecipanti, i dettagli del trattamento, la metodologia dello studio e i dati sugli esiti come guidato dall’Iniziativa sui metodi, la misurazione e la valutazione del dolore negli studi clinici (IMMPACT). In particolare, abbiamo raccolto i dati sui risultati, quando disponibili, nei seguenti domini importanti per il paziente consigliati da IMMPACT: (1) dolore, (2) funzionamento fisico, (3) funzionamento emotivo, (4) valutazioni dei partecipanti sul miglioramento globale e sulla soddisfazione con il trattamento, (5) sintomi ed eventi avversi, (6) disposizione dei partecipanti, (7) funzionamento del ruolo, (8) funzionamento interpersonale e (9) sonno e affaticamento.18,19 Revisori risolto eventuali disaccordi di discussione, o con l’aiuto di un giudice.

Valutazione del rischio di bias

I revisori hanno valutato il rischio di bias per ogni studio idoneo utilizzando uno strumento Cochrane risk of bias modificato che include opzioni di risposta di sicuramente o probabilmente sì—assegnato un basso rischio di bias—o sicuramente o probabilmente no—assegnato un alto rischio di bias—un approccio che abbiamo precedentemente convalidato.20 In particolare, abbiamo valutato la generazione di sequenze casuali, l’occultamento dell’allocazione, l’accecamento dei partecipanti e del personale di studio e i dati di esito incompleti.

Meta-analisi

Quando possibile, abbiamo condotto meta-analisi utilizzando modelli di effetti casuali che sono conservativi in quanto considerano la variabilità sia all’interno che tra gli studi. Abbiamo utilizzato i mezzi e le SDs associate dei punteggi dal punto di tempo di follow-up più lungo in ogni studio per le nostre analisi raggruppate. Se uno studio ha riportato solo un punteggio mediano e un corrispondente intervallo interquartile, abbiamo assunto che il punteggio medio sia uguale alla mediana e calcolato che il SD sia uguale all’intervallo interquartile diviso per 1.35.21 Se gli investigatori usato >1 strumento all’interno di un processo di misura, lo stesso costrutto, abbiamo scelto una singola misura guidata dalla seguente scala di priorità, in ordine decrescente di importanza: (1) più comunemente usati strumento, (2) strumento con la prova più evidente di validità, o (3) strumento con il più precisa stima dell’effetto. Nelle nostre analisi, abbiamo trattato i dati provenienti da studi incrociati come se fossero da studi paralleli.21

Facilitare l’interpretazione dei risultati

Per gli studi che hanno fornito misure di esito binario, abbiamo calcolato i rischi relativi e gli intervalli di confidenza (CIs) associati al 95% per informare l’efficacia relativa dei trattamenti. Per qualsiasi confronto in pool che suggerisse un effetto di trattamento statisticamente significativo, abbiamo pianificato di generare misure associate di effetto assoluto, cioè differenze di rischio e numeri necessari per il trattamento.

Quando si mettono in comune risultati continui in cui gli studi hanno utilizzato lo stesso strumento, abbiamo pianificato di calcolare la differenza media ponderata, che mantiene l’unità di misura originale e rappresenta la differenza media tra i gruppi. Per gli studi che utilizzavano diverse misure di risultato continuo che affrontavano lo stesso costrutto, abbiamo convertito tutti gli strumenti nella misura di risultato più comunemente utilizzata tra gli studi, quindi abbiamo messo in comune i risultati utilizzando la differenza media ponderata.22 Per eventuali confronti aggregati che suggerivano un effetto di trattamento statisticamente significativo, abbiamo pianificato di calcolare la percentuale di partecipanti che hanno beneficiato, cioè un miglioramento dimostrato maggiore o uguale alla differenza minimamente importante in ogni studio, quindi aggregare i risultati in tutti gli studi e generare misure di effetti di trattamento relativi e assoluti. Per gli studi che hanno riportato effetti delle terapie sulla riduzione del dolore, abbiamo anche pianificato di utilizzare soglie di ≥20%, ≥30% e ≥50% di miglioramento rispetto al basale per ottimizzare l’interpretazione degli effetti del trattamento.16

Valutazione dell’eterogeneità e analisi dei sottogruppi

Per ogni analisi aggregata, abbiamo esaminato l’eterogeneità utilizzando sia il test χ2 che la statistica I2, che rappresenta la percentuale di variabilità dovuta alle vere differenze tra gli studi (eterogeneità) piuttosto che all’errore di campionamento (possibilità).23

Abbiamo generato sei ipotesi a priori per spiegare la variabilità tra gli studi: (1) gli interventi si mostra ulteriori effetti in studi clinici che esclusi i partecipanti che ricevono prestazioni di invalidità o coinvolti in un contenzioso contro prove che comprendeva partecipanti,24 (2) interventi mostrerà effetti più piccoli tra studi con follow-up più lunghi i tempi rispetto a studi con follow-up più breve volte, (3) gli interventi mostrerà effetti più piccoli tra prove iscrizione partecipanti con disturbi psichiatrici in comorbidità rispetto prove che non, (4) gli interventi mostrerà effetti più piccoli tra prove iscrizione partecipanti con durata più lunga di CPSP prima della terapia contro prove che iscrivi i partecipanti con una durata più breve di CPSP, (5) gli interventi mostreranno effetti più grandi negli studi testandoli a dosi più elevate rispetto agli studi testandoli a dosi più basse e (6) gli interventi mostreranno effetti più grandi negli studi con maggiore rischio di bias rispetto agli studi con minor rischio di bias. Abbiamo pianificato di condurre quest’ultima analisi di sottogruppo su una base di rischio di bias componente per componente, solo se ci fosse una notevole variabilità all’interno del rischio di bias componente. Abbiamo pianificato di condurre test di interazione per stabilire se la dimensione dell’effetto dai sottogruppi differiva significativamente l’una dall’altra.25 Non abbiamo condotto analisi di sottogruppi se c’erano<3 studi in un dato sottogruppo.

Certezza nelle stime di trattamento

Abbiamo usato l’approccio GRADE per classificare la certezza nelle stime effettive per tutti i risultati segnalati come alti, moderati, bassi o molto bassi.14 Utilizzando questo approccio, gli studi randomizzati controllati iniziano come alta certezza ma possono essere valutati in basso a causa di (1) rischio di bias,26 (2) incoerenza,27 (3) indirectness,28 (4) imprecisione,29 e (5) bias di pubblicazione.30 Per qualsiasi confronto in pool che suggerisse un effetto di trattamento statisticamente significativo, abbiamo pianificato di utilizzare approcci recenti per affrontare i dati mancanti dei partecipanti per risultati binari e continui.31-33 Quando gli scenari peggiori plausibili hanno invertito gli effetti del trattamento, abbiamo pianificato di ridurre il rischio di bias. Abbiamo presentato i nostri risultati in profili di prova di grado.34-36

Software analitico

Abbiamo condotto meta-analisi utilizzando Review Manager (RevMan), versione 5.3 (Copenhagen: The Nordic Cochrane Center, The Cochrane Collaboration, 2014). Abbiamo valutato le nostre stime di certezza in effetti e creato profili di prova di GRADO utilizzando GRADEproGDT (http://www.guidelinedevelopment.org/).

Risultati

Abbiamo identificato 5015 record unici, di cui abbiamo recuperato 324 nel testo integrale (Figura 1). Dopo aver esaminato i testi completi, abbiamo ritenuto idonei per la nostra revisione 8 studi di lingua inglese che hanno arruolato 459 pazienti con CPSP (Tabella 1).37-44 C’era un accordo quasi perfetto (Φ=0,82) tra i revisori nella fase di revisione del testo completo. Tutti gli studi hanno valutato gli effetti del trattamento sul dolore e nessuno ha riportato effetti sul funzionamento fisico, sul funzionamento del ruolo o sul funzionamento interpersonale (Figura 2). Il follow-up più lungo tra gli studi ammissibili variava da 2 a 12 settimane. Nessuno studio ha riportato il numero di partecipanti che ricevevano prestazioni di invalidità o erano coinvolti in controversie durante il periodo di studio. Uno studio non ha riportato alcuna differenza nel numero di partecipanti (nei gruppi pregabalin e placebo) che presentavano comorbidità psichiatriche, in particolare depressione e insonnia.41Figura 3 descrive il rischio di valutazione del pregiudizio.

Effetti della terapia farmacologica nel Paziente Risultati Importanti

Anticonvulsante

Molto basso certezza prove da 4 prove (Tabella 2), che è stato reclutato un totale di 307 partecipanti,37,40-42 ha mostrato che, se confrontato con il placebo, anticonvulsante non riduce in modo significativo l’intensità del dolore (differenza media ponderata su un 11-passaggio di scala, -0.75; 95% CI, -1.71 per 0.21; I2=69%; Figura 4A), o aumentare gli eventi avversi (rischio relativo,1.61; 95% CI, 0.90–2.88; I2=80%; Figura 4B). A causa del piccolo numero di studi in ogni meta-analisi, e in linea con i nostri criteri a priori, non abbiamo condotto le nostre analisi sottogruppi prespecificati per spiegare l’incoerenza nei risultati.

Le prove a bassa certezza di 3 studi hanno valutato gli effetti degli anticonvulsivanti sul funzionamento emotivo, più comunemente nel contesto della gestione della depressione.37,41,42 Nessuno ha riportato un effetto significativo; la variabilità nella presentazione dei dati ha precluso il pooling statistico. L’evidenza di bassa certezza da 1 studio ha rilevato che pregabalin (verso placebo) non ha influenzato il miglioramento globale riportato dal paziente, ma ha migliorato il sonno (differenza tra la media dei minimi quadrati, -4,2; 95% CI, da -8,4 a 0,0; P=0,049; Tabella 2).

Antidepressivi triciclici

L’evidenza di bassa certezza (Tabella I nel supplemento di dati solo online) di 1 studio su 15 partecipanti ha riferito che, rispetto al placebo, l’amitriptilina ha ridotto significativamente l’intensità del dolore durante l’ultima (quarta) settimana di trattamento, sebbene la nostra rianalisi dei dati non abbia trovato un effetto significativo.37 Gli autori hanno anche riferito che l’amitriptilina non ha influenzato i sintomi depressivi ed è stata associata a eventi avversi significativamente più numerosi rispetto al placebo (rischio relativo, 2,00; IC al 95%, 1,15–3,49).

Antagonisti degli oppioidi

L’evidenza di bassa certezza (Tabella II nel supplemento di dati solo online) di 1 studio su 20 partecipanti ha riferito che il naloxone non ha avuto alcun effetto sul dolore rispetto al placebo.38

Effetti di Nonpharmacotherapy sul Paziente Risultati Importanti

la Stimolazione Magnetica Transcranica Ripetitiva

Basso certezza prove (Tabella III online-solo i Dati Supplemento) dal 1 studio (n=52) di stimolazione magnetica transcranica ripetitiva rispetto stimolazione sham non ha trovato differenze significative negli eventi avversi, sintomi depressivi, o riferito dal paziente miglioramento globale.43

Agopuntura

L’evidenza di bassa certezza (Tabella IV nel supplemento dati solo online) di 1 studio (n=20) ha riportato un effetto significativo dell’apipuntura su agopuntura salina per la riduzione del dolore (diminuzione del punteggio della scala analogica visiva mediana di 100 punti: 36,50 contro 11,50; P=0,009).L’evidenza di una certezza molto bassa (Tabella V nel supplemento di dati solo online) di un altro studio (n=60) non ha rilevato alcun effetto significativo dell’elettroagopuntura rispetto alla carbamazepina su una misura composita di dolore articolare, disfunzione e dolorabilità.39

Discussione

La nostra revisione sistematica ha trovato prove di certezza basse o molto basse che suggeriscono che anticonvulsivanti, antidepressivi triciclici, antagonisti oppioidi ed elettroagopuntura non hanno alcun effetto sulla riduzione del dolore associato a CPSP. L’evidenza di bassa certezza suggerisce che l’apipuntura può ridurre il dolore, gli anticonvulsivanti possono migliorare il sonno, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva non ha alcun effetto sui sintomi depressivi o sul miglioramento globale riportato dal paziente e gli antidepressivi triciclici non migliorano i sintomi depressivi e producono significativamente più effetti collaterali.

Punti di forza e limitazioni

La nostra recensione ha diversi punti di forza. In primo luogo, abbiamo esaminato tutte le terapie non farmacologiche e farmacologiche per la gestione dei pazienti con CPSP. In secondo luogo, abbiamo esplorato una gamma più ampia di database di letteratura rispetto alle recensioni precedenti e abbiamo cercato studi idonei in tutte le lingue. In terzo luogo, i team di revisori, che hanno lavorato in modo indipendente e in duplice copia, hanno preso tutte le decisioni soggettive, inclusa la selezione dello studio, la valutazione del rischio di pregiudizio e l’estrazione dei dati. In quarto luogo, abbiamo seguito un approccio sistematico, che includeva il lavoro con medici esperti e il contatto con gli autori dello studio, per valutare l’ammissibilità degli studi che arruolavano popolazioni cliniche miste. In quinto luogo, abbiamo raccolto tutti i risultati importanti per il paziente nei domini di outcome principali raccomandati da IMMPACT. Infine, abbiamo utilizzato l’approccio di grado per valutare la nostra certezza nelle prove e abbiamo presentato i nostri risultati con profili di prova di GRADO. I nostri risultati, tuttavia, sono limitati dalle carenze degli studi primari che erano ammissibili per la nostra revisione. Ciò ha portato alle nostre valutazioni di certezza bassa o molto bassa per tutti gli effetti del trattamento.

Implicazioni

i Nostri risultati sono coerenti con le linee guida di pratica clinica per 3 grandi gruppi professionali—l’Associazione Internazionale per lo Studio del Dolore Neuropatico Dolore il Gruppo di Interesse Speciale, la European Federation of Neurological Societies, e il Canadese Dolore sociale, di cui consigliamo antidepressivi triciclici come terapia di prima linea per la gestione dei pazienti con CPSP.45-47 Queste raccomandazioni sono dovute a 1 studio su 15 partecipanti che ha concluso che l’amitriptilina ha ridotto significativamente l’intensità del dolore rispetto al placebo dopo 4 settimane di trattamento.37 Punteggi di follow-up sulla scala 10-step per il dolore, tuttavia, erano molto simili per amitriptilina (media, 4.2; SD, 1.6) e placebo (media, 5.3; SD, 2.0), e la nostra rianalisi dei dati non ha trovato alcun effetto significativo (P=0.11).

La Federazione Europea delle società neurologiche e la Canadian Pain Society raccomandano anche anticonvulsivanti come trattamento farmacologico di prima linea per CPSP;45,46 la nostra recensione non ha trovato prove che riducano il dolore. La Federazione Europea delle società neurologiche, tuttavia, ha formulato le sue raccomandazioni sul successo degli anticonvulsivanti in pazienti con altre condizioni di dolore neuropatico cronico. Ciò presuppone che le risposte al trattamento siano coerenti tra le condizioni di dolore neuropatico cronico. Una recente revisione sistematica fornisce un certo supporto per questa ipotesi, 48 e stiamo ulteriormente convalidando questa ipotesi in una rete in corso meta-analisi di tutte le terapie per tutte le condizioni di dolore neuropatico cronico.49

A fronte di prove di certezza solo basse, o nella maggior parte dei casi molto basse, con prove iniziali che forniscono un supporto minimo o nullo per i benefici, la gestione del CPSP rimane estremamente difficile. I ricercatori dovrebbero montare studi randomizzati multicentrici di grandi dimensioni utilizzando strumenti standardizzati con proprietà di misurazione note e soddisfacenti per valutare risultati importanti per il paziente, inclusa la funzione. Tali studi dovrebbero includere un’osservazione più lunga e dovrebbero implementare strategie per ridurre il rischio di pregiudizi, tra cui la generazione della sequenza di randomizzazione, l’occultamento dell’allocazione del trattamento e l’implementazione di strategie per ridurre al minimo la perdita di follow-up. Dati i risultati finora ottenuti, tali studi dovrebbero valutare sia le opzioni terapeutiche esistenti che quelle innovative.

Riconoscimenti

ringraziamo Sandra Brouwer, Lawrence Mbuagbaw, Karin Kirmayr, Markus Faulhaber, Yaping Chan, Christopher Bernsten, Wiktoria Lesniak, Carlos Almeida, Luciane Lopes, Dmitry Shiktorov, Inna Oyberman, Beatriz Romerosa, e Juan Ciampi per la revisione non in lingua inglese studi e Samantha Craigie per il suo aiuto con il coordinamento di questo studio di ricerca.

Note a piè di pagina