La carenza di folato cerebrale (CFD) può essere definita come qualsiasi sindrome neurologica associata a basso liquido cerebrospinale (CSF) 5-metiltetraidrofolato (5MTHF), il metabolita attivo del folato, in presenza di normale metabolismo dei folato al di fuori del sistema nervoso. La CFD potrebbe derivare da un trasporto disturbato di folato o da un aumento del turnover di folato all’interno del sistema nervoso centrale (SNC). Riportiamo una nuova sindrome neurometabolica in 20 bambini, che chiamiamo ‘CFD idiopatica’. Le caratteristiche tipiche si sono manifestate dall’età di 4 mesi, iniziando con disordini marcati, irritabilità e disturbi del sonno seguiti da ritardo psicomotorio, atassia cerebellare, paraplegia spastica e discinesia; l’epilessia si è sviluppata in circa un terzo dei bambini. La maggior parte dei bambini ha mostrato una decelerazione dicrescita della testa dall’età di 4 a 6 mesi. I disturbi visivi hanno iniziato a svilupparsi intorno all’età di 3 anni e la progressiva perdita dell’udito neurosensoriale è iniziata dall’età di 6 anni. Il neuroimaging ha mostrato atrofia delle regioni frontotemporali e demielinizzazione periventricolare in sette bambini, atrofia sopratemporale e infratentoriale lentamente progressiva in tre bambini e risultati normali nel resto. Poiché il trasporto attivo del folato al SNC avviene attraverso l’endocitosi della proteina 1 (FR1) del recettore del folato mediata dal recettore, è stato eseguito il sequenziamento del DNA del gene FR1 che è risultato normale. Tuttavia, l’analisi della proteina CSF ha rivelato una proteina FR1 non funzionale, sospettata di derivare da difetti post-traduzionali della N-glicosilazione della proteina FR1, dalla presenza di antagonisti del folato con legame irreversibile o da autoanticorpi che bloccano il sito di legame del folato di FR1. Il trattamento orale con 5-formiltetraidrofolato (acido folinico) deve essere iniziato a basse dosi a 0,5-1 mg/kg/die, ma in alcuni pazienti sono necessarie dosi giornaliere più elevate di acido folinico a 2-3 mg/kg/die per normalizzare i valori di CSF 5MTHF. Questo protocollo di trattamento proposto ha determinato una risposta clinica favorevole nei pazienti identificati prima dei sei anni di età, mentre il recupero parziale con esito peggiore è stato riscontrato oltre i 6 anni di età. Un attento monitoraggio clinico ed EEG deve essere eseguito 1, 3 e 6 mesi dopo l’inizio del trattamento. Dopo quattro-sei mesi di trattamento con acido folinico, l ‘analisi del liquido cerebrospinale deve essere ripetuta per prevenire un’ eccessiva o sottodosaggio di acido folinico. Forme secondarie di CFD sono state riconosciute durante l’uso cronico di farmaci antifolati e anticonvulsivanti e in varie condizioni note come la sindrome di Rett, la sindrome di Aicardi-Goutières, il deficit di 3-fosfoglicerato deidrogenasi, il deficit di diidropteridina reduttasi, il deficit di decarbossilasi dell’amminoacido aromatico e la sindrome di Kearns-Sayre. Il legame patogeno tra queste entità specifiche della malattia sottostante e la CFD secondaria osservata non è stato risolto.