a Hyponatremia a klinikai gyakorlatban a leggyakoribb elektrolitikus rendellenesség, amelynek előfordulási gyakorisága 15-30% felnőtteknél.1,2 különösen gyakori a szívelégtelenségben: a szervezett Program az életmentő kezelés megkezdésére a szívelégtelenségben kórházba került betegeknél (OPTIMIZE-HF) nyilvántartás rögzítette, hogy az 25.3% 47,647 szívelégtelenségben szenvedő betegek hyponatremia volt a felvételkor.3 ebben a regiszterben a hyponatremiában szenvedő betegeknél a magasabb nátriumszinttel rendelkezőkhöz képest a kórházi és a mentesítés utáni mortalitás emelkedett, és hosszabb volt a medián kórházi tartózkodás. Kevés tanulmány értékelte a hyponatremia kezelését szívelégtelenségben. Jelenleg nincsenek iránymutatások a szívelégtelenségben szenvedő betegek alacsony szérum nátriumszintjének megfelelő kezelésére; a kezelés általában folyadékkorlátozásból áll, amelyet ebben a környezetben klinikailag nem vizsgáltak. A vazopresszin receptor antagonisták, amelyek szelektíven növelik az oldott anyagmentes víz kiválasztását a vesék által, bizonyítják, hogy hatékonyak a szívelégtelenség hyponatremia kezelésében. Ez a cikk a szívelégtelenség hyponatremia kezelésének jelenlegi és jövőbeli kezeléseit tárgyalja.

a Hyponatremia osztályozása

a hyponatremia meghatározása a szérum nátriumkoncentráció < 135mmol/l. A Hyponatremia oka lehet a nátrium túlzott vesztesége, az úgynevezett depletional hyponatremia, vagy a víz túlzott visszatartása, az úgynevezett dilúciós hyponatremia.4,5 a Depletional hyponatremiát bizonyos rendellenességek vagy gyógyszerek okozzák, amelyek csökkentik az extracelluláris folyadékot, ami a vese sók túlzott elvesztéséhez vezet. A dilúciós hyponatremia két elsődleges osztályozással rendelkezik: normál extracelluláris térfogat (euvolémiás) vagy emelkedett extracelluláris térfogat (hipervolémiás). Az euvolémiás hyponatremiát a <270mosm/l szérum ozmolaritása és a vizelet ozmolaritása határozza meg 100mosm/l. ez leggyakrabban a nem megfelelő antidiuretikus hormon (SIADH) szindróma, és az emelkedett arginin vazopresszin (AVP) felszabadulással jár. A hipervolémiás hyponatremia általában a megnövekedett AVP szekrécióval, előrehaladott májcirrózissal, vesebetegséggel vagy pangásos szívelégtelenséggel járó folyadék túlterhelés eredménye.6 ezekben az esetekben a test teljes nátriumszintje megemelkedik, de a test teljes vize aránytalanul megemelkedik, ami hyponatremiát és ödémát okoz. A súlyos hyponatremia az agytól való vízmozgáshoz vezethet, ami agyi ödémát és esetleg intrakraniális vérzést okozhat.

Hyponatremia szívelégtelenségben

a krónikus szívelégtelenségben (CHF) szenvedő betegeknél gyakran jelentkeznek a fokozott AVP—szekréció jelei és tünetei, és mind a szívelégtelenségben, mind a hyponatremiában szenvedő betegeknél a keringő neurohormonok—mint például az angiotenzin II, a renin, a katecholaminok és a vazopresszin-szintje emelkedett a normál nátriumszintű betegekhez képest.6-8 az AVP felszabadulása elsősorban vízvisszatartást okoz a vese gyűjtőcsatornájában.9,10 elméletileg azonban az AVP szekréció fokozódása fokozhatja a szívelégtelenséget a szisztolés és diasztolés falstressz súlyosbodása és a myocardialis hypertrophia közvetlen stimulálása révén. A CHF a szívteljesítmény és a keringő vérmennyiség csökkenését okozza, ami viszont kompenzációs választ vált ki a vérnyomás megőrzésére. Ez serkenti a testet, hogy megtartsa mind a vizet, mind a nátriumot.11,12 ezenkívül a CHF-ben a szimpatikus stimuláció fokozódik, ami vese vazokonstrikciót okoz.13 a szívelégtelenségben a hyponatremia szempontjából leginkább veszélyeztetett csoport az alacsony testtömegű női geriátria.11

bizonyíték van arra, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek érzékenyebbek az alacsony szérum nátriumszintre, mint az általános populáció. Egy tanulmány szignifikáns összefüggést talált a szívelégtelenségben szenvedő betegek kórházi mortalitása és a 135-138 mmol/l nátriumszint között,3 míg egy másik tanulmány megállapította, hogy az átlagos szérum nátriumkoncentráció 138 mmol/l vagy annál kevesebb volt előrejelzője a pumpa meghibásodása miatti mortalitásnak enyhe vagy közepes szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.14 Ezért azt javasolták, hogy a szívelégtelenségben szenvedő betegek hyponatremia meghatározását 138 mmol/l vagy annál alacsonyabb szérum nátriumszintre kell módosítani.

a hyponatremiának a szívelégtelenségben szenvedő betegek mortalitására vonatkozó prognosztikai értékét a pangásos szívelégtelenség és a pulmonalis arteria katéterezés hatékonyságának (ESCAPE) értékelő vizsgálatában vizsgálták.15 a betegek körülbelül egynegyedénél hipervolémiás hyponatremia volt a felvételkor.16 a szökési kísérlet 180 napig tartott, és arra a következtetésre jutott, hogy a tartós hyponatremia független előrejelzője a halálozásnak, a szívelégtelenség kórházi kezelésének és a halálozásnak. A perzisztens hyponatremia a szívelégtelenség újbóli hospitalizációjának és a halálozás összetett arányának magasabb arányával is társult. Ezért a perzisztens hyponatremiában szenvedő betegeknél az egyébként hasonló klinikai javulás ellenére megnövekedett a nemkívánatos események kockázata a normál nátriumszintű betegekhez képest. A Hyponatremia a szívelégtelenség okozati tényezője is lehet, bár a kardiális myocytákra gyakorolt klinikai vagy patofiziológiai hatás továbbra sem tisztázott. A hyponatremia mint a szívelégtelenség markerének vagy patogén faktorának meghatározása jelentős hatással lesz a terápiás következményekre, ezért jövőbeni vizsgálatot igényel.

a Hyponatremia kezelése szívelégtelenségben

hagyományos terápia

a hyponatremia hagyományos terápiái közé tartozik a hipertóniás 3% – os sóoldat, demeklociklin, lítium és karbamid alkalmazása. A szívelégtelenség kezelésének leghatékonyabb módja az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók, adrenerg antagonisták és kacsdiuretikumok kombinációja. A mai napig nincsenek konkrét iránymutatások a hyponatremia kezelésére a CHF-ben. Az erősen tüneti hyponatremia nem gyakori a CHF – ben; Ha azonban előfordul, hipertóniás sóoldattal kell kezelni, megalapozott diurézissel. A sóoldat beadása térfogatnöveléssel jár, ezért nem tanácsos, kivéve a CHF súlyos eseteit. Ezenkívül a szívelégtelenségben szenvedő betegek diuretikumokkal, köztük spironolaktonnal történő kezelése a nátrium-kiválasztás fokozásával és a víz visszatartásával fokozhatja a hyponatremiát. A demeklociklin és karbamid alkalmazása hyponatremiás pangásos szívelégtelenség esetén nehézkes és májtoxicitást okozhat, ezért nem ajánlott. A legkevésbé toxikus és leggyakoribb kezelés ezeknél a betegeknél a folyadék restrikció. A folyadékkorlátozás magában foglalja az összes folyadék bevitelének csökkentését: a nem étkezési folyadékbevitelt napi 50 ml-re kell csökkenteni, mint az átlagos napi vizeletmennyiség. Több napos korlátozás szükséges a kezelés eredményeinek megtekintéséhez. Jelenleg egyetlen tanulmány sem vizsgálta ennek a megközelítésnek a biztonságosságát vagy tolerálhatóságát hyponatremia esetén CHF-ben.

vazopresszin Receptor antagonisták

az AVP receptor antagonisták egy új gyógyszercsoport, amelyet a hyponatremia kezelésére fejlesztettek ki, és szelektíven növeli az oldott anyagmentes víz kiválasztását a vesén keresztül. Az AVP receptorok három altípusú G-fehérjéhez kapcsolt receptorok: V1A, V1B és V2. Mind a V1A, mind a V1B aktiválja a foszfolipáz C-t, ami az intracelluláris kalcium emelkedését eredményezi. A v2 receptorok a vesegyűjtő tubulusokban és a vascularis endotheliumban helyezkednek el, és közvetítik az AVP antidiuretikus hatásait. Számos AVP antagonistát fejlesztettek ki a hyponatremia kezelésére.

Konivaptán-hidroklorid

A Konivaptán (Vaprisol, Astellas Pharma) volt az első AVP-receptor antagonista, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer-és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyott az euvolémiás hyponatremia kezelésére. Nyílt vizsgálatokban a konivaptán hipervolémiás hyponatremiában való alkalmazását vizsgálták, és azt találták, hogy növeli a szérum nátriumkoncentrációt.

a Konivaptán specifikusan a V1A és V2 receptorokra hat, a szabad vízkiválasztás fokozódását okozva az elektrolitok felszabadulásának jelentős növekedése nélkül. Klinikailag a konivaptán hatása növeli a vizeletvesztést és normalizálja a nátriumkoncentrációt.

egy kettős-vak, placebo-alapú vizsgálatban 162 akut szívelégtelenségben szenvedő kórházi beteget randomizáltak 20 mg konivaptán intravénás bólus formájában, majd folyamatos 40, 80 vagy 120 mg/nap infúzió vagy placebo két napig.17 az elsődleges vizsgálati végpontok a légzőszervi tünetek, a vizeletmennyiség és a testsúly változása voltak. A konivaptán valamennyi karjában szignifikánsan nőtt a vizeletmennyiség és csökkent a testtömeg. A 120 mg/nap karon öt betegnél, a 80 mg/nap csoportban négy betegnél, a többi csoportban pedig egy-egy betegnél fordultak elő mellékhatások miatti abbahagyás. A legtöbb mellékhatást az infúzió helyén fellépő reakciók okozták. Általánosságban elmondható, hogy a konivaptán jól tolerálható és hemodyamically biztonságos volt akut szívelégtelenségben szenvedő betegeknél.

az orális konivaptánt placebóval hasonlították össze egy ötnapos vizsgálatban, amelyben 74 hipervolémiás vagy euvolémiás hyponatremiában szenvedő beteg vett részt. A konivaptán szignifikánsan hatékonyabbnak bizonyult a placebónál a nátrium szérumkoncentrációjának növelésében, és egyértelmű dózis–válasz összefüggést figyeltek meg. Egyik csoportban sem fordult elő súlyos mellékhatás, azonban a conivaptan karokon gyakoribb volt a székrekedés, a fejfájás és a hypotonia. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az orális konivaptán célzott módszert biztosít az AVP receptorok blokkolására és az elektrolitmentes vizeletürítés fokozására, lehetővé téve a nátriumkoncentráció gyors és biztonságos növekedését. Kimutatták azonban, hogy az orális konivaptán jelentősen csökkenti a citokróm P450 3A4-en keresztül feldolgozott gyógyszerek metabolizmusát, ami ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának növekedéséhez vezet. Ezek az eredmények megállították a conivaptán orális formájának kialakulását.18

tolvaptán

tolvaptán (Otsuka Inc.) egy fejlődési orális, nem peptid antagonista, amely blokkolja az AVP kötődését a V2 receptorokhoz, hogy indukálja az elektrolitmentes víz kiválasztását.19 úgy tűnik, hogy a tolvaptán szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fokozza a vese véráramlását, csökkenti a vese érbetegségét és javítja a glomeruláris filtrációt.20 szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a tolvaptán csökkentette a testtömeget és ödémát a placebóhoz képest, mellékhatások nélkül, és a szérum elektrolitszintek változása nélkül.21

egy vazopresszin-antagonista akut és krónikus terápiás hatása a pangásos szívelégtelenségben végzett vizsgálatban a tolvaptán napi egyszeri 30, 60 és 90 mg-os dózisát placebóval hasonlította össze legfeljebb 60 napig.22 a tolvaptán-kezelés a placebóhoz képest nagyobb, nem dózisfüggő nettó térfogatvesztést és a nátriumszint tartós emelkedését eredményezte hyponatraemiás betegeknél. A szívelégtelenség rosszabbodásában nem volt szignifikáns különbség a csoportok között, bár a post hoc analízis azt mutatta, hogy a 60 napos mortalitás alacsonyabb volt a tolvaptánnal kezelt, veseműködési zavarban vagy súlyos szisztémás torlódásban szenvedő betegeknél.

a vazopresszin antagonizmus hatásossága a Szívelégtelenségi vizsgálatban (EVEREST) egy nagyszabású vizsgálat volt, amely a tolvaptánt értékelte a standard intravénás terápia mellett akut dekompenzált szívelégtelenségben (ADHF) kórházba került betegeknél, majd napi tolvaptán-kezelés mentesítés után.23,24 a vizsgálat 4133, a New York Heart Association (NYHA) 3-4-es stádiumú szívelégtelenségben és balkamra ejekciós frakcióban (LVEF) szenvedő beteget randomizált <40% – ban, akiknél az elmúlt 48 órában a pangásos szívelégtelenség akut exacerbációja jelentkezett, tolvaptánt vagy placebót kapott a standard gyógyszerek mellett. Bár nem volt szignifikáns különbség a tolvaptán és a placebo kar között az összmortalitás, illetve a cardiovascularis halálozás vagy a szívelégtelenség hospitalizációja tekintetében, a tolvaptán csoportban a betegek átlagosan 10 hónapos követési ideje alatt szignifikánsan nagyobb súlyt vesztettek (a folyadékveszteség mértéke). Továbbá a tolvaptán-kezelés a hyponatremiában szenvedő betegek szérum nátriumszintjének javulásával járt együtt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az AVP receptor antagonisták szerepet játszhatnak az ADHF-ben és a volumen túlterhelésben szenvedő betegek kezelésében.

a tolvaptánt ambuláns körülmények között is vizsgálták 223, euvolémiás vagy hypervolaemiás hyponatremiában szenvedő betegen.25 tolvaptánt napi 15 mg-os adagban adtak be; az adagot 30 mg-ra, végül 60 mg-ra emelték, ha a szérum nátriumkoncentráció nem nőtt kellőképpen. A vizsgálat első négy napja után a tolvaptán-csoportban a placebo-csoporthoz képest megemelkedett a nátrium-szérumkoncentráció, és ez a különbség a teljes 30 nap alatt folytatódott. A tolvaptán abbahagyását követő héten a hyponatremia minden betegnél visszatért. A tolvaptánnal összefüggő mellékhatások közé tartozott a fokozott szomjúság, szájszárazság és fokozott vizeletürítés.

Lixivaptán

Lixivaptán (Cardiokine Inc./ Biogen Idec) egy fejlődési orális, nem peptid, kompetitív AVP antagonista, amely szelektíven célozza meg a V2 receptor. A lixivaptán úgy fejti ki hatását, hogy csökkenti a vese víz reabszorpcióját és csökkenti a vizelet ozmolalitását anélkül, hogy befolyásolná a nátrium-vagy egyéb elektrolit szérumkoncentrációt. A lixivaptán hatását 42, enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegen vizsgálták egy placebo-kontrollos, randomizált, kettős-vak vizsgálatban.26 az egynapos folyadékmegvonást követően a betegek a vizsgálat megkezdésekor egy-vak placebót, valamint kettős-vak vizsgálati gyógyszert (placebo vagy lixivaptán 10, 30, 75, 150, 250, vagy 400 mg) az első napon. Ezt követte folyamatos folyadékkorlátozás négy órán át, majd 20 órán keresztül ad libitum folyadékbevitel. Ebben a vizsgálatban a betegek a vizelet áramlásának és az oldott anyagmentes kiválasztódásának dózisfüggő növekedését mutatták. Nem észlelték a vesefunkció csökkenését vagy a neurohormonális aktivációt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az AVP szerepet játszik a vízvisszatartásban szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, és bizonyítják a lixivaptán potenciálját a vízvisszatartás kezelésében. Az eredmények alátámasztják a lixivaptán hyponatremiában történő alkalmazását is, és összehasonlíthatók a szívelégtelenségben szenvedő betegek korábbi eredményeivel.27

a lixivaptán III. fázisú vizsgálatát 650, súlyosbodó szívelégtelenség miatt kórházba került beteg bevonásával kezdték meg 2008 elején. A NYHA III/IV.osztályú cardialis patient Evaluation (BALANCE) vizsgálatban a Lixivaptanon alapuló hyponatremia kezelése egy multicentrikus, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat, amelyre Európában és az Egyesült Államokban kerül sor. A vizsgálat elsődleges végpontja a lixivaptán biztonságosságának és hatásosságának értékelése a nátrium szérumkoncentráció növelésében hyponatremiában szenvedő szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Remélhetőleg a vizsgálat eredményei megerősítik a lixivaptan potenciálját a szívelégtelenségben szenvedő betegek kielégítetlen igényeinek kezelésében.

egyéb vizsgálati vazopresszin Receptor antagonisták

A Satavaptán (sanofi-aventis) szelektív, orálisan elérhető, nem peptid vazopresszin V2 receptor antagonista. A szer jelenleg fejlesztés alatt áll a SIADH-hoz és asciteshez társuló euvolémiás és hipervolémiás dilúciós hyponatremia kezelésére májcirrhosisban. A SIADH-ban szenvedő betegeknél a satavaptán szignifikáns előnyt mutatott a placebóval szemben a szérum nátriumszintek kiindulási értékhez viszonyított emelkedése tekintetében (79 és 83% válaszadó a satavaptán-karon, szemben a placebo-kar 13% – ával). Gyógyszerrel kapcsolatos súlyos nemkívánatos eseményeket nem regisztráltak.28

Összefoglalás

a Hyponatremia a klinikai gyakorlatban a leggyakoribb elektrolit rendellenesség, és a szívelégtelenséggel kezelt betegek egynegyedénél mutatkozott meg. A szívelégtelenség hyponatremiával történő kezelése kihívást jelentett a jelenlegi terápiás lehetőségekkel. A folyadékkorlátozás a leggyakrabban alkalmazott kezelés, de kiszámíthatatlan, és klinikailag nem vizsgálták ebben a környezetben. Egy új gyógyszercsoport, vazopresszin receptor antagonisták, hatékonyabb kezelési lehetőséget kínálhatnak a szívelégtelenségben szenvedő betegek számára hyponatremia. Kimutatták, hogy a konivaptán, a tolvaptán és a lixivaptán mind az arginin vazopresszin receptorokat célozzák meg, és fokozzák az elektrolitmentes vizeletvesztést, ezáltal a nátrium szérumkoncentrációjának emelkedését okozzák. Ezek közül jelenleg csak a conivaptan injekcióra engedélyezett, Bár a tolvaptán és a lixivaptán orális változatai késői stádiumú klinikai értékelésen mennek keresztül. További hosszú távú vizsgálatokra van szükség ennek a gyógyszerosztálynak a teljes potenciáljának értékeléséhez a szívelégtelenség hyponatremia kezelésében.